Hypertension 复旦大学附属中山医院舒先红教授团队揭示CHMP4C调控病理性心肌肥厚的作用及机制

心力衰竭代表了各种心脏疾病在临床上的最终恶化阶段，其患病率和死亡率逐年上升，对全球公共健康产生重大负担。病理性心肌肥厚是一个复杂的过程，牵涉到多种分子和多因素的调控，它也是心力衰竭的独立危险因素。因此，深入研究病理性心肌肥厚的发病机制，并寻求有效的预防和治疗方法具有重要意义。

在心肌肥厚的发展过程中，蛋白质正常降解过程的紊乱，尤其是内体-溶酶体途径介导的膜蛋白降解，在其中扮演着重要的角色。带电多囊体蛋白4C (CHMP4C)，作为内体分选复合物III (ESCRT-III)的关键组成部分，广泛参与细胞物质运输和信号传导。然而，CHMP4C在病理性心肌肥厚中的作用及其具体机制仍未完全阐明。

2023年10月17日，复旦大学附属中山医院的舒先红教授团队在Hypertension杂志在线发表了题为“ESCRT-III Component CHMP4C Attenuates Cardiac Hypertrophy by Targeting the Endo-lysosomal Degradation of EGFR (ESCRT-III亚基CHMP4C通过调控EGFR的内体-溶酶体降解途径减轻心肌肥厚)”的最新研究成果。这项研究表明，靶向心肌中的CHMP4C可以显著改善病理性心肌肥厚，揭示了CHMP4C在调控病理性心肌肥厚中的新功能。这一研究结果对于理解病理性心肌肥厚的发病机制具有重要启示，也为心力衰竭的预防和治疗提供了新的思路。

首先，作者对CHMP蛋白家族在病理性心肌肥厚中的表达情况进行了检测，发现在CHMP蛋白家族中，CHMP4C在病理性心肌肥厚情况下上调最为显著。进一步验证结果，作者在Ang II诱导的心肌肥厚和自发性高血压大鼠模型中，发现Ang II诱导的肥厚心脏和自发性高血压大鼠心脏中CHMP4C上调，提示CHMP4C可能在心肌肥厚的发病过程中起作用。

为了证实CHMP4C在病理性心肌肥厚发病过程中的作用，作者构建了CHMP4C全身敲除(CHMP4C KO)与心肌细胞特异性过表达(AAV9-cTnT-CHMP4C)小鼠，并通过主动脉缩窄术(TAC)构建了病理性心肌肥厚模型。结果显示，敲除CHMP4C能够显著增加TAC手术导致的小鼠心脏/体重比、心肌细胞横截面积和室壁厚度，降低小鼠心脏射血分数和缩短分数，同时增加心肌肥厚标志物和纤维化标志物的表达。相反，在心肌细胞中过表达CHMP4C具有相反的作用。这些结果表明，CHMP4C对小鼠病理性心肌肥厚具有明显的保护作用。

接下来，作者探讨CHMP4C保护病理性心肌肥厚的具体分子机制。据报道，ESCRT-III复合物调控内体-溶酶体的运输并促进溶酶体介导的EGFR降解，这对于病理性心肌肥厚的发展至关重要。为了确定CHMP4C是否通过调控EGFR的降解来调节心肌细胞的大小，作者利用腺病毒感染心肌细胞，降低或过表达内源性CHMP4C的水平。与siRNA对照相比，CHMP4C的敲低增强了Phenylephrine (PE)诱导的心肌细胞肥大、肥厚标志物的表达以及AKT和ERK1/2磷酸化。这种增加可以通过抑制EGFR得以完全逆转。反之，与Ad-GFP对照相比，CHMP4C的过表达降低了PE诱导的心肌细胞肥大、肥厚标志物的表达以及AKT和ERK1/2磷酸化。

为了进一步明确CHMP4C调节EGFR的内体-溶酶体途径降解的具体机制，作者通过免疫荧光和免疫共沉淀实验确认CHMP4C与EGFR存在互作，并且CHMP4C与LAMP1(溶酶体标志物)共定位。此外，使用siRNA-CHMP4C感染心肌细胞，并用氯喹(一种溶酶体抑制剂)处理，发现与siRNA对照相比，CHMP4C的敲低增加了EGFR的表达，而氯喹处理进一步增强了这种效果。在siRNA对照组中使用氯喹可以使EGFR的表达水平与siRNA-CHMP4C组基本一致。这些发现表明，在促肥厚刺激过程中，CHMP4C与EGFR相互作用，并促进了EGFR的溶酶体途径降解。

为验证内体-溶酶体途径的EGFR降解是否介导了CHMP4C对病理性心肌肥厚的保护作用，作者利用EGFR特异性抑制剂Canertinib注射到野生型(WT)或CHMP4C KO小鼠中，以特异性抑制EGFR活性，并建立病理性心肌肥厚模型。在注射Canertinib后2周，作者发现，与注射Vehicle对照组相比，Canertinib注射显著抑制了EGFR磷酸化水平，导致CHMP4C KO小鼠的心脏功能改善。因此，这些体内实验数据表明，CHMP4C通过调控EGFR的降解来减轻心脏肥大。

综上所述，本研究证实了CHMP4C对病理性心肌肥厚的重要保护作用。在心肌肥厚发病进程中，CHMP4C表达上调，CHMP4C促进了内体-溶酶体途径介导的EGFR降解，从而抑制了下游信号通路的激活，减轻了心脏肥大和功能障碍。因此，靶向CHMP4C可能成为治疗心肌肥厚的新策略，为心力衰竭的预防和治疗提供了新的思路。

复旦大学附属中山医院心内科刘傲博士、住院医师谢惠琳和田芳艳博士为本文的共同第一作者，舒先红教授和周年伟医生为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21427