ALK重排/TP53突变难治性肺癌肝转移患者，七线免疫联合疗法显著获益！

ALK阳性肺腺癌多发肝转移在非小细胞肺癌病例中相对少见。几种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）可用于治疗肺癌，然而，关于ALK-TKI难治性肺癌多发肝转移患者的治疗证据有限。本文报道了一例42岁的ALK阳性肺腺癌男性患者，接受阿来替尼治疗，迅速进展，多发肝转移。肝转移灶活检显示EML4-ALK融合和TP53突变，值得注意的是，未检测到继发性ALK突变。使用第三代ALK-TKI，肝转移灶无反应，血清总胆红素和胆汁酶水平继续升高，体能状态恶化。最后，患者对阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇（ABCP）联合治疗表现出显著的临床反应。ABCP是ALK-TKI难治性ALK阳性肺癌肝转移患者的最佳选择之一。

研究背景

间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为3-5%。携带ALK重排的NSCLC对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的敏感性高于细胞毒性化疗。目前，有几种ALK-TKI可用于治疗肺癌。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南指出，临床医生应为既往未经治疗的ALK阳性NSCLC患者提供阿来替尼或布格替尼，已报告了长期疗效。ALK-TKI难治性肿瘤的治疗很复杂，因为其对不同ALK-TKI的敏感性不同，涉及多种耐药机制。另一种治疗选择是免疫检查点抑制剂（ICI）。ICI单药治疗ALK阳性NSCLC的疗效被证明不如其他驱动突变阳性NSCLC。由于许多ICI加化疗的临床试验排除了ALK阳性 NSCLC患者，化疗加ICI用于ALK-TKI治疗进展患者的疗效尚未得到充分证实。IMpower150试验显示，阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇（ABCP）联合治疗在ALK或表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC肝转移患者中的疗效优于贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇 （BCP）。ALK阳性肝转移患者被排除在IMpower150试验的主要分析之外，这些患者的疗效机制尚不清楚。本文报道了一例ALK阳性/TP53突变肺腺癌多发肝转移患者，ALK-TKI治疗失败后对ABCP治疗表现出显著的临床反应。

病 例

2009年，一例42岁的男性患者诊断为cT1N3M0 IIIB期肺腺癌。值得注意的是，没有吸烟史。接受了放化疗，包括顺铂、多西他赛和60 Gy放疗。随后，根据主治医师的判断，接受了六个周期的培美曲塞维持治疗。2012年12月，计算机断层扫描（CT）显示右肺复发，免疫组织化学显示ALK表达。荧光原位杂交未检测到ALK重排。患者接受了两种方案，克唑替尼作为二线治疗，卡铂和纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇作为三线治疗。2014年，开始阿来替尼四线治疗。根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版，最佳总体反应为部分缓解（PR）。PR一直持续到 2021 年。2021年8月，CT显示多发肝（图1a）和淋巴结（颈部、锁骨上窝、腋窝、纵隔和腹部淋巴结）转移。脑磁共振成像未显示脑转移。

图1. 腹部CT显示多发肝转移

患者接受了肝转移灶活检，分析继发性ALK突变和程序性死亡配体1（PD-L1）表达。病理组织分析显示肺腺癌（图2a）。甲状腺转录因子-1（TTF-1）（图2b），ALK（图2c）和Napsin A（图2d）阳性。FoundationOne®分析显示EML4-ALK融合，但未出现ALK-TKI耐药突变。TP53和SETD2突变阳性。肿瘤突变负荷（TMB）评分为1.26。微卫星不稳定性分析显示稳定。PD-L1（22C3）表达5-10%。

图2. 肝转移灶活检结果

2021年9月，开始布格替尼五线治疗。然而，血清肝胆酶水平继续升高（图3）。凝血系统、血清白蛋白水平和血小板计数正常。13天后进行CT扫描，以确定药物诱导的潜在肝损伤或肝转移灶进展。结果显示肝转移灶进展，出现新的病灶（图1b），停用布格替尼，改用洛拉替尼（六线治疗）。然而，胆汁酶和总胆红素（T-bil）水平继续上升（图3）。在开始治疗之前，患者的东部肿瘤协作组体能状态（PS）评分为1，治疗1个月后，评分为3。第25天时停止洛拉替尼治疗。CT扫描显示多发肝转移灶继续增大（图1c），但多发淋巴结转移灶缩小。

图3. 患者临床病程及血液学指标水平变化

患者接受阿替利珠单抗（1200mg/体重）、贝伐珠单抗（7.5mg/kg）、卡铂（曲线下面积5）和紫杉醇（140mg/m²）七线治疗。由于肝损伤和PS较差，卡铂和紫杉醇以较低剂量给药。经过一个周期的治疗，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GPT）、T-bil和癌胚抗原（CEA）水平显著改善。血清γ-GPT、T-bil和CEA水平最高时分别为757 U/L、11.75 mg/dL和537 ng/mL。在第一个周期的ABCP治疗后，这些指标水平分别改善至360 U/L，2.15 mg/dL和204 ng/mL（图3）。PS从3恢复到1。根据不良事件通用术语标准（CTCAE），观察到3级发热性中性粒细胞减少症和3级血小板减少症，但可控，不需要中断治疗。四个周期后，CT扫描显示肝转移灶缩小（图1d），血清胆汁酶、胆红素和CEA水平继续改善。患者接受了三个周期的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗维持治疗，然而，多发肝转移灶进展。ABCP治疗后，抗肿瘤作用持续了5个月。

讨 论

本病例中，尽管用了几种ALK-TKI治疗，肝转移灶仍然进展。肝转移灶再活检发现EML4-ALK融合和TP53突变，但未发现继发性ALK突变。尽管先前接受了卡铂和纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇治疗，ABCP对肝转移灶有效，患者的PS评分恢复到基线状态。

有少数ALK阳性肺癌患者接受了ICI和化疗。肺癌最常见的转移部位是神经系统、骨、肝和肾上腺。肝转移见于17%的肺腺癌患者，与其他部位转移患者相比，预后较差。使用FoundationOne®对肝转移灶的分析显示EML4-ALK融合，TP53和SETD2突变，但没有继发性ALK突变。继发性ALK突变，其他癌基因旁路激活和小细胞肺癌转化已被报道为ALK-TKI耐药的机制。已发现了几种EML4-ALK融合变体，80%以上的变体是变体1和变体3a/b。不同变体的耐药突变（如G1202R）发生率和预后不同。然而，本病例患者未发现耐药突变和小细胞肺癌转化。我们认为遗传和药理因素促成了对ABCP治疗的显著反应。

TP53和SETD2是抑癌基因。功能性TP53蛋白诱导细胞周期停滞，DNA修复和细胞凋亡，作为对化疗的反应。TP53突变常见于ALK阳性NSCLC患者（23.8%）。与TP53野生型患者相比，这些患者与更高的肝转移发生率和更差的结局有关。在肺腺癌中观察到SETD2突变与TP53突变共存。接受ALK-TKI治疗的ALK阳性/TP53突变NSCLC患者的无进展生存期比TP53野生型患者短。而接受ICI治疗的TP53或SETD2突变患者的总生存期比野生型患者长。此外，研究显示，TP53突变可缓解血管内皮生长因子（VEGF）的转录抑制，VEGF高表达导致贝伐珠单抗疗效高。TP53突变促使ALK-TKI耐药。另一方面，本病例中TP53突变可能促使ABCP对ALK-TKI耐药肺癌的临床疗效。

我们认为，本病例中，ABCP的疗效也与肝肿瘤微环境的差异有关。肝组织特异性因子，可能调节肿瘤对ICI的敏感性。这提示肺癌肝转移可能以与高VEGF表达相关肝细胞癌相似的方式对ICI产生反应。VEGF在肿瘤微环境中诱导免疫抑制，促进抗肿瘤免疫因子。此外，VEGF诱导调节性T细胞的增殖，增加髓源性抑制细胞的募集，并提高CD8（+）细胞毒性T淋巴细胞和调节性T细胞上程序性细胞死亡-1（PD-1）的表达。我们认为，本病例中的肝转移灶更类似于肝细胞癌而不是肺癌的微环境。这可以解释多发淋巴结转移灶对ALK-TKI治疗有反应，以及肝转移灶没有反应。

多发肝转移灶对ABCP治疗反应较好，血清胆红素和胆汁酶水平改善。此外，PS分数从3改善至1。通常，ABCP用作PS评分为0-1患者的一线治疗。患者42岁，基线PS良好。血清胆红素和胆酶水平高归因于肝转移引起的胆道梗阻。我们估计，在肝转移灶对ABCP治疗有反应后，高胆红素血症和PS评分会恢复到基线水平。ALK阳性肺癌ALK-TKI治疗失败后的最佳治疗方案尚未确定。ABCP疗效与ALK重排/TP53突变肺癌的相关性尚不明确。因此，有必要进一步研究。检测基因状态有助于开发最佳疗法。因此，临床医生应考虑进行再活检来确定这些基因的状态。

对于ALK-TKI难治性ALK阳性肺癌肝转移患者，ABCP可能是一种有利的治疗选择。

参考文献：

Iso H, Miyanaga A, Kadoma N, Shinbu K, Tozuka T, Murata A, Nishima S, Sato Y, Nakamichi S, Matsumoto M, Noro R, Terasaki Y, Kubota K, Seike M. Remarkable Clinical Response of ALK-Rearranged/TP53-Mutant Lung Adenocarcinoma with Liver Metastasis to Atezolizumab-Bevacizumab-Carboplatin-Paclitaxel After ALK Inhibitors: A Case Report. Onco Targets Ther. 2023 Jun 23;16:465-470. doi: 10.2147/OTT.S404035. PMID: 37384219; PMCID: PMC10296560.