Nature：HPV免疫应答可抵御皮肤癌
2019-11-03 佚名 BioArt
免疫应答遭到抑制，很有可能增加罹患病毒感染相关的肿瘤的概率。有报道指出，皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，简称SCC）与beta型人类乳头瘤病毒（beta human papillomavirus，简称β-HPV）相关，而免疫应答受到抑制的病人，罹患此种肿瘤的概率是健康人群的一百倍以上。但是，学界对于皮肤癌与HPV之间的因果关系并没有给出明确的答案。
免疫应答遭到抑制，很有可能增加罹患病毒感染相关的肿瘤的概率。有报道指出，皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，简称SCC）与beta型人类乳头瘤病毒（beta human papillomavirus，简称β-HPV）相关，而免疫应答受到抑制的病人，罹患此种肿瘤的概率是健康人群的一百倍以上。但是，学界对于皮肤癌与HPV之间的因果关系并没有给出明确的答案。
2019年10月31日，来自美国哈佛大学和麻省总医院的Shadmehr Demehri研究组在Nature杂志上发表题为Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer的文章，发现对于健康人群，针对HPV的T细胞免疫应答可以有效抑制皮肤癌，而对于免疫应答障碍的病人，T细胞免疫应答缺失，罹患皮肤癌的概率也显着增加。
为了研究HPV与皮肤癌之间的关系，作者同时采用了小鼠HPV病毒感染模型（mouse papillomavirus type 1，简称MmuPV1）和小鼠化学诱导或紫外线诱导皮肤癌模型。
具体来说，作者选用Balb/c背景野生型小鼠，在感染MmuPV1两个月后，用导致皮肤癌的药物7，12-dimethylbenz anthracene DMBA-12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA（简称DMBA–TPA）处理30周（即MmuPV1/DMBA–TPA）。作者发现，与未感染MmuPV1的对照组小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠，皮肤肿瘤的出现时间明显延迟，肿瘤数目和体积明显降低。接下来，作者研究这一现象是否与感染MmuPV1所引起的T细胞免疫应答相关。作者采用T细胞免疫应答缺失的CD4-/-CD8-/-小鼠，分别转输入未感染MmuPV1和感染MmuPV1小鼠的T细胞，结果显示，转输后者小鼠皮肤产生的融合疣更少，而融合疣越多，表示小鼠T细胞响应越弱。最后，作者为了排除不同品系小鼠的影响，采用FVB小鼠，发现了同样的现象。综合上述结果，作者确定，感染MmuPV1引起T细胞免疫的小鼠，或者是自身T细胞缺失，但是转输入MmuPV1所活化的T细胞的小鼠，对致癌药物DMBA–TPA所诱导的皮肤癌模型，都具有抑制作用。
在紫外线诱导小鼠皮肤癌模型中，同样具有类似的现象。作者采用SKH-1小鼠，在感染MmuPV1三个月后，进行紫外线照射，每周3次，持续25周（UVB； 100 mJ cm-2），结果显示，与未感染MmuPV1的对照组小鼠相比，感染MmuPV1的小鼠肿瘤数目和体积明显下降。上面这些结果说明，MmuPV1对紫外线所诱导的皮肤癌模型，同样具有抑制作用。
上述结果均来自于小鼠模型，所以最后，作者研究了可以感染人类的HPV是否同样具有抑制皮肤癌的作用。作者采用鳞状皮肤肿瘤样本，进行25种β-HPV RNA原位杂交实验。结果发现，与正常皮肤样本相比，肿瘤样本基本上检测不到HPV RNA。另外，同样罹患鳞状皮肤肿瘤的病人中，免疫应答障碍的病人，肿瘤中β-HPV要少于临近的正常组织；而免疫应答正常的病人，这一区别则明显的多。于此同时，β-HPV荷载量与组织浸润CD8+T细胞水平呈现正相关趋势。十分值得注意的是，来自于β-HPV的E7多肽可以活化来自健康人群面部皮肤的CD8+T细胞。综合上述结果可以说明，HPV可以有效地抵御皮肤癌这一现象，在人类中同样适用。并且，作者还提出了一种可能机制，即HPV募集和活化了CD8+T细胞，从而起到抗癌作用。
总之，作者同时采用了小鼠和人类样本作为研究对象，一是确认和加深了HPV可以抵御皮肤癌这一结论，二是为临床研究提供了更加直接的依据。对于小鼠，作者选取了不同背景的小鼠作为研究对象，并且应用了化学药物和紫外线两种诱导皮肤癌的模型，从深度和广度两方面研究HPV与皮肤癌之间的关系。值得一提的是，皮肤癌模型诱导时间长达25-30周，这一时长在小鼠疾病模型中不算短。对于人类样本，作者根据是否产生免疫应答缺陷，将病人分为两组，不但对比了正常组织与癌变组织在HPV荷载量和CD8+T细胞的浸润程度两方面上的区别，还研究了HPV组分对CD8+T细胞的影响，得出来自于β-HPV的E7多肽可以活化来自健康人群面部皮肤的CD8+T细胞这一结论。综上所述，这份工作提出了人体共生病毒HPV对人类有益的一面，并且提出了一种依赖于T细胞免疫应答来抵御皮肤癌的新方法。
原始出处：
Strickley JD1,2,3, Messerschmidt JL1, Awad ME1, et al.Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer.Nature. 2019 Oct 30. doi: 10.1038/s41586-019-1719-9. [Epub ahead of print]
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