NEJM：Idelalisib 治疗复发惰性淋巴瘤安全有效

磷脂酰肌醇3激酶delta (PI3Kδ)可调节B细胞受体信号及微环境，进而促进恶性B淋巴细胞的生长和存活。在1期临床试验中，一种口服活性选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib用于经既往治疗的惰性非霍奇金氏淋巴瘤治疗时表现出抗肿瘤活性。日前，美国西雅图华盛顿大学医院的Gopal博士等人的一项相关研究发表于国际权威杂志NEJM 2014年1月份在线版上。【原文下载】

在这一单组、公开标签、2期研究中，入组了125例利妥昔单抗和烷化剂药物治疗无缓解的惰性非霍奇金氏淋巴瘤患者，或接受上述治疗后6个月内出现复发的患者，89％患者疾病阶段为Ⅲ或Ⅳ，30％患者有乳酸脱氢酶升高，26％的患者具有大肿块。受试者均接受idelalisib治疗，剂量为150 mg每天两次，直到疾病进展或受试者退出试验。试验的主要终点为总缓解率；次要终点包括缓解持续时间、无进展生存及安全性。

结果显示，入组患者的中位年龄为64岁，患者此前接受既往治疗的中位次数为4次。惰性非霍奇金氏淋巴瘤的亚型包括滤泡性淋巴瘤，共72例患者；小淋巴细胞性淋巴瘤共28例；边缘区淋巴瘤共15例；以及淋巴浆细胞性淋巴瘤合并或不合并瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者共10例。

患者缓解率为57%，其中6%达到完全缓解的标准。达到缓解的中位时间为1.9个月，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为11个月。尽管一些亚型的患者样本数量较小，研究者仍然在所有的惰性非霍奇金氏淋巴瘤亚型中观察到相似的缓解率。研究者发现，最常见的3级或以上不良事件包括嗜中性粒细胞减少症、氨基转换酶水平上升、腹泻和肺炎。

在独立审查委员会评估基础上，应答率为57％包括6％的完全应答和华氏巨球蛋白血症的轻微应答。应答率包括在各个亚组中，滤泡淋巴瘤组为54％，小淋巴细胞瘤组为61％，边缘区域淋巴瘤组为47％和淋巴浆细胞性淋巴瘤组为80％，50％的患者少于4中治疗方案，62％的患者采用至少4中治疗方案。采用和未采用苯达莫斯汀组均为50％，无和有苯达莫斯汀无效组分别为50％和69％，最后一次治疗难治和非难治组分别为55％和69％。

应答的中位时间为1.9个月和中位持续应答时间为12.5个月（范围为0.03-14.8个月）高于该患者组中28例患者对于他们曾使用的最佳治疗的中位持续应答时间5.9个月。

中位随访期为9.7个月。中位无进展生存期为11个月（范围为0.03-16.6个月），47％的患者保持疾病无进展至48周。在分析的时间，中位总生存期为20.3个月（范围0.7-22个月），一年生存率为80％。

不良反应

任何等级的最常见不良反应为中性粒细胞减少（56％），ALT升高（47％），腹泻（43％），和AST上升（35％）。3或更高等级的不良反应发生率为54％，最常见的是中性粒细胞减少（27％），ALT升高（13％），腹泻（13％），AST升高（8％），肺炎（7％）。

不良事件导致idelalisib停药的患者占20％，包括升高的ALT / AST的4％，溃疡在3％以上，肺炎，腹泻和嗜中性白血球减少各占2％。34％的患者需要idelalisib剂量减少，最常见主要原因为ALT/AST升高，中性粒细胞减少症和腹泻。

最常见严重不良反应为发热（10%），肺炎（7%），腹泻（7%），溃疡性结肠炎（4%），脱水（3%），发热性中性粒细胞减少（3%），急性肾功能衰竭（2%），肺炎（2%）。在所有患者中1或2级ALT/AST升高继续治疗后水平恢复到正常范围。

研究得出如下结论：在这项单组试验中，idelalisib治疗经既往治疗的惰性非霍奇金氏淋巴瘤表现出抗肿瘤活性及可接受的安全性。

研究背景

惰性非霍奇金氏淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤（约占三分之一），滤泡性淋巴瘤及小淋巴细胞性淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤合并或不合并瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。据估计2012年美国约有2万例新诊惰性非霍奇金氏淋巴瘤，并有约7000例患者死亡。

惰性非霍奇金氏淋巴瘤的主要治疗方案为抗CD20抗体（主要为利妥昔单抗）联合化疗包括烷化剂药物、蒽环类药物、抗有丝分裂药物或嘌呤类药物。然而，当前的非霍奇金氏淋巴瘤治疗方式往往在初期有效，大部分患者可出现缓解，但无法持续，重复用药时则出现疗效减低的现象。此外，基于化疗的治疗方案与长期毒性效应相关，包括累积性骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、以及引发第二癌症。

FDA近来批准上市的几种适用于利妥昔单抗难治性惰性非霍奇金氏淋巴瘤的化疗药物如烷化剂苯达莫司汀，是一种重要的治疗选择，但它不能产生根治性效果。放射免疫疗法如碘-131 (131I)标记的托西莫单抗及钇-90 (90Y)标记的替伊莫单抗，也具有抗肿瘤活性，但因为它潜在的血液毒性效应仅限应用于骨髓功能正常和有限骨髓肿瘤累及的患者。此外这几种药物具有上瘾性。

基于上述原因，90Y-替伊莫单抗很少使用，131I-托西莫单抗早已退市。对于利妥昔单抗和化疗难治性惰性非霍奇金氏淋巴瘤患者而言，针对新活性机制的新型治疗药物无法满足需要。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是一种脂激酶，它的催化单位由4个亚基组成：α, β, γ, 和 δ。PI3K的激活可以在细胞膜处产生磷脂第二信使，进一步激活多种胞内酶，后者是细胞增殖、存活和细胞活性的调节因素。许多组织中都有α, β亚基的广泛表达，而β, γ亚基仅在造血细胞中高表达。

在B淋巴细胞中，δ亚基(PI3Kδ)在正常B细胞发育和功能、B细胞受体以及多种细胞因子、趋化因子、整合素信号转导中起重要的调节作用。B细胞癌症细胞中PI3Kδ信号通路经常呈过活化状态，这使得PI3Kδ的抑制剂有望成为一种惰性非霍奇金氏淋巴瘤有效治疗药物。

Idelalisib是一种潜在的Idelalisib小分子抑制剂，与α, β,及 γ亚基相比，它可高度选择性地作用于δ亚基。在淋巴样细胞系和患者原始样本中，idelalisib可阻滞PI3Kδ-AKT信号通路并促进细胞编程性死亡。1期研究纳入了血液学肿瘤患者，显示idelalisib用于惰性非霍奇金氏淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病治疗时具有可接受的安全性表现和突出的抗肿瘤活性，并且该试验还确定了idelalisib的使用剂量。

基于上述数据，研究者认为idelalisib持续治疗复发性惰性非霍奇金氏淋巴瘤可产生临床益处。这一多中心2期介入性单组研究的目的为描述药物用于经利妥昔单抗和烷化剂既往治疗的惰性非霍奇金氏淋巴瘤患者时的临床活性和安全性表现。

原始出处：

Gopal AK1, Kahl BS, de Vos S, Wagner-Johnston ND, Schuster SJ, Jurczak WJ, Flinn IW, Flowers CR, Martin P, Viardot A, Blum KA, Goy AH, Davies AJ, Zinzani PL, Dreyling M, Johnson D, Miller LL, Holes L, Li D, Dansey RD, Godfrey WR, Salles GA.PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma.N Engl J Med. 2014 Jan 22.【原文下载】