专家讲堂：崔永华教授：儿童少年强迫障碍的病因及病理机制研究

首都医科大学附属北京儿童医院 崔永华教授

强迫症（OCD）影响了大约2%的普通人群，影响了0.25%~4%的儿童和青少年，至少50%首次诊断的患者经历了持续到成年的慢性症状过程。OCD发病率高峰出现在青春期早期和成年早期。OCD症状通常表现在内部而不是外部 ； 许多患者认为自己的想法或行为是可耻的或令人尴尬的，不愿透露。

儿童青少年OCD容易被忽视的常见原因：（1）患者通常不愿意向父母或医生透露他们的想法和行为，因为害怕他们会被认为是陌生的；（2）医务人员，尤其是综合医院的医务人员，对OCD症状的多种表现缺乏认识；（3）误诊：临床上，2/3的OCD患者有重度抑郁症（MDD）病史，有时伴有广泛性焦虑症（GAD），这些混合症状往往会导致误诊为MDD或GAD而不是OCD；（4）在标准的精神科检查中，医生很少询问OCD的症状，比如强迫洗手；（5）父母往往缺乏对OCD症状的多种表现的了解，因而不认识它们。

强迫障碍是一种多维度、多因素疾病，发病具有鲜明的社会-心理-生物学模式特征。患者可能具有一定的遗传素质。儿童时期成长的经历和所受教育与发病密切相关。神经生化学研究结果显示，患者脑内5-HT功能异常。影像学研究结果支持OCD眶额皮质-纹状体-丘脑环路异常以及结构和功能异常的假说。近年来有关儿童少年强迫障碍的病因及病理机制研究取得了一定进展，具体如下：

强迫症具有复杂的遗传基础，特别是其早发形式，这使兄弟姐妹患上该疾病的风险增加了10倍。最近通过对592例OCD和560例对照的调查更新了这一立场，该调查对608个可能导致强迫症及其调控元件的基因进行了测序（Noh等，2017）。强相关基因是NRXNI和HTR2A，前者具有全基因组意义。NRXN1编码突触细胞黏附蛋白neurexin 1a，这是皮质纹状体神经通路的一个组成部分；5-HT2A受体的参与也与OCD中的SSRI治疗和其他证据一致。还鉴定了影响突触功能的另外两个调节基因。最近Consortium荟萃分析（Arnold等人，2018年）的结果支持了之前两次GWAS对2688名OCD患者的一些发现。可靠的发现包括几个谷氨酸能系统基因（GRID2和DLGAP1），以及添加到影响该神经递质系统的其他持续相关基因（GRIN2B49和SLCL1A1）。随着样本量不断增加，谷氨酸能系统基因的进一步解剖无疑将提高我们对OCD病理生理学的理解。

对神经影像学数据的大量分析表明（Elisabetta Burchi，2019），儿童与成人OCD患者的皮层下异常模式不同，其中丘脑与儿童OCD有关，苍白球和海马与成人OCD有关。分层分析表明，与对照组相比，早期发病的成年OCD患者表现出更大的苍白球体积，推测这可能与早发性强迫症（EO）的进展有关。另一方面，丘脑体积的增加可能是EO神经发育改变的早期标志。

一项有关血脑屏障的失调与儿童青少年OCD关系的研究（Pinar AA，2021）显示，OCD患者血清claudin-5水平显着升高，而各组间血清zonulin水平无显着差异。该研究表明血脑屏障的失调（尤其是claudin-5），可能与OCD的病因有关。有一项研究（Kemal UY，2018）率先分析了OCD症状严重程度与血清维生素D水平的相关性。该研究也不支持血清维生素D水平与OCD之间存在显着关联。OCD与肠道微生物群关系的研究刚刚起步。基于目前证据，研究者们已总结出多个OCD脑-肠轴功能障碍的机制假说，并发现不同假说涉及的途径间可相互作用，共同参与OCD的病理生理过程：免疫炎症机制；下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃；神经递质紊乱；迷走神经传导。

COVID-19有导致儿童青少年OCD症状恶化的趋势。这种恶化在起病早且有注意力缺陷多动障碍家族史的儿童中最为明显（J.B.Nissen，2020）。

总之，有关儿童少年强迫障碍的病因及病理机制研究，与神经发育的观点一致，免疫和谷氨酸神经传递正在成为解析OCD神经生物学（EO形式）的新途径，特别是支持实施新的OCD表型多系统模型。大脑连接模式、免疫和微生物组特征是生物标志物的有前途的领域，具有在EO中进行靶向个性化治疗的潜力。