盘点：计算机模型开发助力多种人类疾病的深入研究

如今，人类基因组计划为研究者提供的“零件清单”已经成为大家所熟悉的概念了，而科学家们感兴趣的远不止的基因组计划所发现的基因；计算机模型技术，其将多个生物学尺度和临床数据掺入到新的计算机算法中，这或许就为我们提供了一种方法来提出一些可以进行测试的研究假设。在过去10年里，越来越多的生物学家和临床研究者都开始狂热地追求计算机建模研究，这无疑就可以帮助研究人员在生物学数据的海洋里不断遨游。

James Glazier： CompuCell3D（一种三维的C++软件环境，其可以整合多个数学模型来模拟多种生物复杂性问题）

10年前，生物学家可能会将数据交给数据建模师来进行分析，从而给出理论上的解释以阐明结果是否可以回归至临床情况；如今来自印地安那大学伯明顿分校的研究者James Glazier和其同事花费了超过15年时间来开发并且应用一种开发资源型的模型平台，这种平台名为CompuCell3D，其可以帮助生物学家们利用分子、细胞及组织水平上的数据来构建自己的模型系统。

在最近的一项研究中，研究者就利用CompuCell3D平台研究了多囊肾病的病因学机制，研究人员Robert Bacallao指出，相比正常肾脏组织而言，患病肾脏组织的细胞粘附分子往往表现不同，这些粘附分子扮演着两个主要角色，其可以帮助细胞团结一致并且向其它细胞发送信号使其在空白空间中生长，但研究者并不清楚粘附分子在疾病发病过程中的作用。

研究者表示，模拟过程需要花费术后，但其却可以帮助揭示疾病发生所涉及的机制，并且阐明到底是哪种缺陷引发了肾脏囊肿行为和形状的差异，同时研究者还可以在病人的肾脏细胞中证实这些预测。

利用其它程序需要写入4万行代码才能够模拟肾脏，但利用CompuCell3D平台仅需要写入100行代码就可以实现对肾脏的模拟，后期研究者Glazier将会继续“精炼”肾脏模型，由于这种新型平台具有开放性，因此其可以作为一种模板来为更多模型研究服务；据Robert Bacallao介绍，对小鼠进行必要的实验得出相同的结论将需要花费10-20年时间。

目前研究者Glazier已经组成了一个建模师团队来同临床医生们合作，他表示，当我们经常解决诸如眼睛、肾脏或肝脏等组织的问题时，慢慢就会形成一种特殊的“工作流”，而且研究者坚信他们将会对整个过程进行标准化操作，并且使得CompuCell3D平台被更加广泛友好地使用。

Kristin Swanson：针对病人特异性的模型

如何确定癌症患者正在进行的特殊疗法效果如何呢？癌症患者是否需要接受另外一种疗法？临床医生会将每一位患者的反应同临床研究中所有患者的平均反应数据相比较，但问题就是，研究者们并不知道任意一位患者在曲线上的位置。

作为上世纪90年代毕业的一位数学生物学毕业生，来自华盛顿大学的研究者Kristin Swanson分析讨论了单个患者的病情以及疗法的选择，同时她还沉浸在患者的临床决策研究中，在Swanson提供医疗服务期间，她对胶质母细胞瘤进行了深入的学习，胶质母细胞瘤是一种平均生存期仅有15个月的致死性脑瘤。

Swanson的父亲死于肺癌的脑部转移，部分由于该原因使得她决定对胶质母细胞瘤进行研究，研究者Swanson及其同事将一系列成像数据加入到一种“虚拟控制器”中，来帮助理解病人不接受疗法和接受标准疗法时其机体肿瘤的反应，这种虚拟控制可以给予临床医生们一种更好的基准线来帮助测量患者对疗法改变的响应。

当探索新型疗法时，研究者就需要知道应当利用什么工具来帮助进行开发；最近研究者利用虚拟控制方法对接受胶质母细胞瘤新型实验性疗法的4名患者进行研究，结果在患者机体中发现了患者产生反应的早期信号，而利用标准的工具却并不会对这些信号进行检测。

在一项对大约250名胶质母细胞瘤患者的研究中，研究者Swanson的团队利用特殊的模型方法，基于患者机体肿瘤的边缘弥散状况对患者进行分类，结果发现，机体肿瘤边缘最弥散的患者最不适合进行手术治疗，而应该采取正常的一线治疗。在癌症研究领域中，研究者并不会花费太长时间来将患者同合适的疗法进行匹配，很多年来，研究者Swanson一直都是肿瘤研究领域的数学家，但随着数学肿瘤学领域的不断发展，越来越多的定量科学家们也加入到了临床决策的研究当中。

Paul Macklin：原位导管癌

自2007年从德克萨斯洲健康科学中心博士后出站，研究者Paul Macklin都非常渴望将模型研究用于临床应用中，他和同事遇见了来自美国安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center ）的乳腺病理学家Mary Edgerton，Mary Edgerton和Paul Macklin有着相同的兴趣爱好，于是他们就开始合作研究原位导管癌，原位导管癌（DCIS）是乳腺癌的前体形式，原位导管癌存在于乳腺的输乳管中，但这些癌细胞容易入侵到周围的乳腺组织中。

来自南加州大学的研究者Macklin及其同事开始模拟原位导管癌的天然发生过程，首先他们在乳腺导管中构建出了单个DCIS细胞的二维模型，研究者表示，通常单个活组织检查就可以提供一些重要的线索，从而使他们理解细胞增殖和细胞死亡的平衡关系，为了预测原位导管癌的进展，研究者也加入了细胞循环的时间及细胞的寿命等参数来进行更加深入的研究分析。

通过进行特殊模拟，研究者发现，原位导管癌实际上生长地非常缓慢且稳定，这或许就可以折射出临床中研究者的观察结果，并且帮助研究者继续追踪研究，随后Macklin及同事构建出了一种针对乳腺导管壁的更为复杂且可塑性良好的模型，结果发现，原位导管癌细胞可以通过有规律地“咀嚼”乳腺导管壁来慢慢渗透到导管壁细胞中。

研究者Macklin说道，有些事情发生，要么改变细胞的表型，要么改变整个系统中细胞间的交流沟通；新型模型的建立将为我们清晰地揭示不同细胞类型沟通的机制，如今我们并不仅仅可以模拟肿瘤细胞，我们还可以模拟整个系统。今年研究者Macklin已经发布了可以模拟10-15个原位导管癌微环境发散信号的新代码，下一步他们计划发布更多的代码。

尽管Macklin开发的模型较为复杂，但他非常惊讶早期的模型可以和临床数据进行非常好的配对，当然这对于后期利用模型深入研究癌症的发病机制，并且开发新型疗法将非常重要。.

参考资料：

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9. Mighty Modelers: The Art of Virtual Cell Culture