Nat Commun：“不要吃我”-福建医科大学陈实/田毅峰/王族伟揭示胰腺导管腺癌转移的调控新机制

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种毁灭性的癌症，由于远处转移，即使在早期，预后也很差。

2024年7月18日，福建医科大学陈实、田毅峰及王族伟共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Necroptosis enhances ‘don’t eat me’ signal and induces macrophage extracellular traps to promote pancreatic cancer liver metastasis”的研究论文，该研究揭示了坏死通过逃避免疫监视促进PDAC转移，也表明CD47阻断结合MLKL抑制剂GW80672X可能是克服T1M1困境和恢复根治性手术机会的一种有希望的新辅助免疫治疗。

通过RNA测序和多重免疫荧光，研究发现早期肝转移T期(T1M1)患者与非转移患者(T1M0)相比，混合谱系激酶结构域样伪激酶(MLKL)表达升高，PDAC中坏死途径增强。在机制上，MLKL驱动的坏死吸收巨噬细胞，增强肿瘤CD47“不吃要我”信号，并诱导巨噬细胞胞外陷阱(MET)形成以激活CXCL8。CXCL8进一步启动上皮-间质转化(EMT)，上调ICAM-1表达，促进内皮细胞粘附。METs也降解细胞外基质，最终支持PDAC肝转移。同时，靶向坏死和CD47可减少体内肝转移。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种毁灭性的癌症，通常诊断得太晚，难以有效治疗，导致预后不良。PDAC的主要挑战之一是高发生率的转移，特别是向肝脏转移，发生在疾病的早期T阶段(T1M1)，影响近10%的患者。不幸的是，早期肝转移患者不适合根治性切除，生存率非常低。尽管正在进行研究，但对PDAC早期肝转移的潜在机制仍然知之甚少。

早期肿瘤细胞受到来自抗肿瘤免疫反应的应激源，并且人们认为对细胞死亡的抵抗是获得转移表型所必需的。研究假设肝转移伴随小的原发性PDAC肿瘤大小可能涉及细胞死亡的抵抗力增加，可能是通过坏死。坏死是一种受调控的程序性细胞死亡，在此过程中，混合谱系激酶结构域样伪激酶(MLKL)发生磷酸化和低聚，导致胞浆孔的形成和细胞内物质的不受控制的释放。坏死性凋亡的激活理论上可以减缓肿瘤的进展，但其可能具有促肿瘤或抗肿瘤的作用，这取决于MLKL激活后的肿瘤及其微环境。MLKL在PDAC中的作用尚不清楚。

MLKL异常升高介导的程序性坏死与早期T期PDAC肝转移相关（图源自Nature Communications）

坏死性凋亡触发的细胞内物质释放塑造了TME，吸引了吞噬细胞，主要是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，后者是先天免疫和适应性免疫的桥梁。M1和M2 TAMs对肿瘤有不同的作用。尽管M1 TAMs具有抗肿瘤作用，但肿瘤细胞在复杂的TME中适应，并受到致瘤因子和抗肿瘤因子之间平衡的影响。巨噬细胞表型在坏死细胞驱动的TME事件中的确切作用尚不清楚。此外，肿瘤细胞使用“不要吃我”信号，如通过CD47-SIRPα轴或CD24-Siglec10轴介导的信号，阻断TAM的抗原呈递。TAM还可以产生巨噬细胞胞外陷阱(MET)，其类似于中性粒细胞胞外陷阱(NET)，由纤维染色质骨干结构的复杂网络组成。尽管有报道表明NETs可以唤醒休眠的肿瘤细胞并促进肿瘤转移，但对肿瘤背景下的METs的了解非常有限，正如对坏死和METs之间相互作用的了解一样。

在研究中分析了早期T期PDAC伴肝转移患者的多维数据，揭示了程序性坏死的促进转移作用，这是由MLKL表达异常升高驱动的。这一过程增强了肿瘤CD47“不要吃我”信号并诱导MET形成，这在多个转移阶段发挥了至关重要的作用。在临床前模型中，与CD47一起靶向坏死可防止PDAC肝转移。这些发现阐明了一种新的巨噬细胞激活的在坏死状态下的逃避方式，并为早期T期PDAC合并肝转移提供了一种有希望的新辅助策略，解决了一个紧迫的临床挑战。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50450-6