2023年，领悟血脂异常与ASCVD的关联 | 《欧洲心脏杂志》盘点

2023年12月28日，《欧洲心脏杂志》发文总结了2023年血脂异常领域的十大研究。

作者指出，这些研究有益于进一步理解血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的关系。

一 关于血脂水平

01 出生后14~16个月内血脂、脂蛋白和载脂蛋白的意义

这项研究使用了哥本哈根婴儿心脏研究数据库的数据，包括父母和孩子出生时（n=444）、出生后2个月（n=364）和14~16个月（n=168）的脐带血和静脉血样本共计13354份，测定其血脂水平，并预测儿童在出生后2个月和14~16个月的高血脂情况。

出生时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 和脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平高于第80百分位数，与2个月、14~16个月时这些血脂参数显著升高相关。性别、胎龄、出生体重、母乳喂养和父母血脂水平等其他因素也与血脂水平的差异有关。该研究结果增加了我们对出生后14~16个月内血脂水平变化特点的了解，并为确定开展包括家族性高胆固醇血症在内的广泛家族筛查最适儿童年龄奠定了基础。

02 基于全球诊断网络的五大洲血脂水平分布

全球诊断网络近期公布了2018—2020年间五大洲17个国家年龄在20~89岁之间，461888753例患者的临床实验室检测的血脂水平分布情况。血脂水平在国家和（或）地区、性别及年龄之间差异很大。

在大多数国家，女性的总胆固醇和LDL-C水平在50~59岁时达到峰值，男性在40~49岁时达到峰值。这项研究揭示了血脂水平在国家之间的差异，反映了遗传学、血脂检测和生活习惯的区别，但该研究没有报告药物治疗方面的情况。

二 关于降低LDL-C

03 他汀不耐受患者使用贝派地酸的心血管结局

CLEAR Outcomes研究对13970例已确诊或有ASCVD高风险的受试者进行随机分配，这些受试者不能或不愿意服用他汀类药物，每天服用180 mg贝派地酸或安慰剂。主要终点是主要不良心血管事件（MACE）的复合结局，包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和冠脉血运重建。

结果显示，与安慰剂组相比，贝派地酸组的MACE发生率显著降低[风险比（HR）：0.87；95%置信区间（CI）：0.79~0.96；P=0.004）。随访6个月时，贝派地酸组的患者LDL-C和高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平较安慰剂组更低。

此外，CLEAR Outcomes研究针对心血管事件一级预防进行了亚组分析。结果显示，贝派地酸组患者的LDL-C和hs-CRP分别降低21.3%和21.5%，主要终点的发生风险显著降低（HR：0.70；95%CI：0.55~0.89）。

04 口服PCSK9抑制剂药物MK-0616的Ⅱb期随机试验

MK-0616是一种处于研发中的口服PCSK9大环肽抑制剂。一项Ⅰ期研究结果显示，MK-0616单次给药，可将血浆LDL-C降低＞60%。近期一项Ⅱb期随机、双盲、安慰剂对照试验评估了MK-0616的有效性和安全性。该试验纳入375例具有不同ASCVD风险的成年患者，分别按照6、12、18、30 mg的剂量给药MK-0616或安慰剂并服用8周。

结果显示，与安慰剂相比，不同剂量组的MK-0616给药后可使LDL-C平均分别降低了41.2%（6 mg组）、55.7%（12 mg组）、59.1%（18 mg组）和60.9%（30 mg组），载脂蛋白B（Apo B）和非HDL-C的水平也降低了。MK-0616不同剂量组的不良事件发生率均与安慰剂相同。这些结果或可支持开发该药物成为口服PCSK9抑制剂。

05 靶向非人类灵长类动物和小鼠模型PCSK9基因的单疗程CRISPR碱基编辑疗法的有效性和安全性

实验性碱基编辑疗法VERVE-101由腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA和靶向PCSK9基因的向导RNA组成。RNA被包封在脂质纳米颗粒递送体系里，通过静脉注射一次性完成该治疗。

研究人员探讨了在非人类灵长类动物和小鼠模型中测试了VERVE-101疗法的有效性、持久性、耐受性和进行生殖系编辑的潜力。结果表明，单次静脉输注VERVE-101的耐受性良好，并且在输注后长达476天内，PCSK9蛋白降低了83%，LDL-C降低了69%，无种系编辑。这项技术在人体中的安全性和有效性将在未来的研究中加以验证。

三 关于甘油三酯

06 通过降低甘油三酯，培马贝特能降低心血管风险吗？

PROMINENT研究是一项安慰剂对照、随机临床试验。研究人员探讨了培马贝特 0.2 mg、每日两次，在甘油三酯200~499 mg/dl、HDL-C<40 mg/dl的2型糖尿病患者中，对非致死性心梗、缺血性中风、冠脉血运重建或心血管疾病死亡的复合终点事件发生风险的影响。纳入的10497例患者中，1/3无ASCVD，2/3有ASCVD。

结果显示，经培马贝特治疗4个月后，患者的甘油三酯、VLDL-C、残余胆固醇和Apo C-3水平均显著降低。但中位随访3.4年时，复合终点事件发生率未显著降低，研究因无效被中止。此外，研究人员发现服用培马贝特与LDL-C水平增加12.3%和Apo B水平增加4.8%有关，这一发现可能无法使患者获益。

07 高水平残余胆固醇、甘油三酯水平与心血管疾病死亡及非心血管疾病死亡率之间的关系

为进一步确定残余胆固醇（用VLDL-C衡量）和血浆甘油三酯升高与死亡率的关系，研究人员纳入了哥本哈根一般人口研究中的20~69岁的当代人群队列。

研究结果显示，与残余胆固醇基线水平<0.5 mmol/L的人相比，残余胆固醇水平≥1.0 mmol/L者的心血管疾病死亡、癌症死亡和其他原因死亡的风险比（HR）分别为2.2、1.0和2.1；因缺血性心脏病、传染性疾病、内分泌疾病死亡的HR分别为4.3、8.4和9.1。在该研究中，残余胆固醇水平≥1 mmol/L者占22%，甘油三酯水平≥2 mmol/L者占28%，这与心血管疾病死亡和其他原因死亡风险倍增有关。该研究说明，与LDL-C相比，残余胆固醇（VLDL-C）的致动脉粥样硬化作用可能更强。

08 残余富甘油三酯脂蛋白、低密度脂蛋白和冠心病风险：英国生物样本库研究

这项研究旨在考察富甘油三酯脂蛋白(TRL)和LDL-C与冠心病风险的关联强度。

一项多变量孟德尔随机化分析显示，在校正Apo B的模型中，富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）/残余胆固醇与冠心病强烈独立相关。多变量分析显示，TRL/残余胆固醇和LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病的比值比（OR）分别为2.59和1.37。此外，研究人员还证实了TRL/残余胆固醇每个颗粒的致动脉粥样硬化作用明显高于LDL。未来需要进一步阐明这两种不同的脂蛋白及其数量对冠心病风险的绝对贡献,而不仅仅是比值比。

四 关于降低脂蛋白（a）[Lp（a）]

09 关于口服Lp(a)小分子抑制剂Muvalaplin的随机临床试验

Muvalaplin是一种与Lp(a)结合并防止Lp(a)与Apo B100结合的药物。一项Ⅰ期随机、双盲、平行设计的研究中纳入了健康受试者114人，并被分配至Muvalaplin单次递增剂量组、多次递增剂量组（剂量范围1~800 mg）或安慰剂治疗组。

结果显示，在多次递增剂量组中，Muvalaplin每天剂量≥100 mg者在用药第14天和第15天时，Lp(a)水平较安慰剂组下降63%~65%，到第43天时恢复到基线。Muvalaplin每天剂量在300 mg或更高的剂量与第64天Lp(a)水平恢复到基线水平有关。受试者的其他脂质或脂蛋白、Apo B100或纤溶酶原水平没有变化，药物耐受性良好。未来需要在ASCVD患者或ASCVD高风险人群中进一步评估该药物的安全性、有效性和临床收益。

五 关于炎症

10 3项随机试验的协作分析：炎症和胆固醇可作为接受他汀类药物治疗患者发生心血管事件的预测因子

该研究纳入3项ASCVD结局试验（STRENGTH、REDUCE-IT和PROMINENT）的共31245例接受他汀治疗的ASCVD患者，分析高敏C反应蛋白（hs-CRP）和LDL-C基线水平与主要心血管不良事件（MACE）、心血管疾病死亡和全因死亡的关系。

结果显示，hs-CRP基线水平处于最高四分位者与处于最低四分位者相比，心血管疾病死亡和全因死亡风险显著增加，而LDL-C与MACE发生风险无关，同时与心血管疾病死亡和全因死亡的相关性较弱。这些数据支持在他汀治疗的高甘油三酯血症患者中使用hs-CRP基线水平的风险预测价值，以及针对动脉粥样硬化的脂蛋白和炎症的疗法的潜在价值。