2018 SGO：重要研究结果荟萃（下）
2018-03-27 肿瘤资讯-宋小编 肿瘤资讯
3月24日上午8点，2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奥尔良隆重召开。SGO是国际性的妇科肿瘤学顶级盛会，汇集了妇科肿瘤领域的顶尖医生和学者。本文第一时间为您带来重要研究结果荟萃。
3月24日上午8点，2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奥尔良隆重召开。SGO是国际性的妇科肿瘤学顶级盛会，汇集了妇科肿瘤领域的顶尖医生和学者。本文第一时间为您带来重要研究结果荟萃。
【Abstract 23】子宫内膜癌疗效的预测标志物：来自NRG肿瘤/妇科肿瘤研究组86P的结果
目的：
子宫内膜癌有很多潜在可靶向的体细胞突变。本研究分析了NRG肿瘤/妇科肿瘤研究组II期86P研究中，晚期或复发性子宫内膜癌患者体细胞突变与新药疗效的关系。
方法：
研究入组了既往未接受过化疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者349例，随机分配接受紫杉醇卡铂+贝伐组单抗，紫杉醇卡铂+西罗莫司或伊沙匹隆卡铂+贝伐珠单抗。共282例患者有肿瘤组织和配对的正常组织标本可以进行二代测序。分析各个治疗组中子宫内膜癌中常见的体细胞突变基因与PFS的关系。
结果：
243例有足够组织标本进行测序的患者，14例（5.2%）检测到TSC2突变。在接受西罗莫司治疗的患者中，TSC2突变仅见于子宫内膜样组织亚型，与更好的PFS相关（HR=0.11；95%CI：0.02-0.82），但在没有西罗莫司治疗的患者中，未观察到这一现象。CTNNB1突变，编码双功能蛋白ß-连环蛋白，发生率为26%（64例），94%的突变位于CTNNB1基因外显子3区。大多数（95%）CTNNB1基因突变的肿瘤为子宫内膜样组织亚型，CTNNB1基因突变的肿瘤接受贝伐珠单抗治疗，相比于没有这一基因突变的患者，PFS显著更长（HR=0.73；95%CI：0.60-0.91，见下图）。在没有接受贝伐珠单抗治疗的患者，CTNNB1突变与否与PFS无关（HR=1.06；95%CI：0.81-1.40）。
图：CTNNB1基因突变和贝伐珠单抗治疗疗效的关系
结论：
这一研究结果提示，TSC2和CTNNB1基因突变可能可以预测晚期和复发性子宫内膜癌患者接受新药治疗的疗效。TSC2失活突变可以活化mTORC1信号通路，这可以接受患者对mTOR抑制剂西罗莫司的治疗效果较好。CTNNB1突变导致VEGF活化，这可以接受患者接受贝伐珠单抗治疗后疗效较好。后续需要进一步富集人群，验证这类患者接受抗血管生成治疗和/或抗PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗的疗效。
【Abstract 43】 完全性切除是不是最佳选择？少量的残留疾病可否作为治疗选择之一？
目的：
目在晚期卵巢上皮癌，输卵管癌和原发性腹膜癌患者中，评估原发灶减瘤手术或新辅助治疗+减瘤手术后的残留疾病分类和残留疾病体积与患者预后的关系？
方法：
回顾性分析了2010年1月至2015年7月间，FIGO IIIC和IV期卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，接受原发灶减瘤手术或新辅助治疗+减瘤手术的患者。收集患者的基线特征，手术情况，残留疾病，残留疾病解剖部位和生存数据。在残留疾病<1cm的患者中，残留疾病解剖部位的数目（单个 vs 多个）作为残留疾病体积的替代指标。评估残留疾病对患者生存的影响。
结果：
510例患者中，240例（47.1%）接受了原发灶减瘤手术，270例（52.9%）接受了新辅助治疗后的减瘤手术。在接受了原发灶减瘤手术的患者中，94例（39.2%）为完全性切除（R0），41例（17.1%）残留病灶<1cm，且仅限于单个解剖部位；67例（27.9%）残留病灶<1cm，但多个解剖部位存在；38例（15.8%）患者接受了非最佳方案的减瘤手术。在接受新辅助治疗后减瘤手术的患者中，173例（64.1%）为R0切除，34例（12.6%）残留病灶<1cm且仅限于单个解剖部位；47例（17.4%）残留病灶<1cm，但多个解剖部位存在；16例（5.9%）患者接受了非最佳方案的减瘤手术。在残留病灶<1cm的患者中，多数为多个解剖部位存在，原发灶减瘤术和新辅助治疗后的减瘤术患者之间发生率无显著差异（62% vs 58%）。在残留病灶<1cm且仅限于单个解剖部位的患者中，最常见的残留病灶部位为膈肌，在原发灶减瘤术和新辅助治疗后的减瘤术患者之间也无显著差异（31.7% vs 41.2%）。在接受原发灶减瘤手术的患者中，R0切除，残留病灶<1cm且仅限于单个解剖部位，残留病灶<1cm，但多个解剖部位存在，以及非最佳方案的减瘤手术患者的中位OS分别为：尚未达到，61，42和44个月（P=0.001）。在接受新辅助治疗后减瘤术的患者中，各组的中位OS分别为：53，33，22和28个月（P<0.001）。
结论：
在接受减瘤手术的患者中，R0切除和残留病灶<1cm且仅限于单个解剖部位的患者，相比于其他类型患者预后最好，这一差异在接受原发灶减瘤术的患者中更明显。虽然残留病灶<1cm，但多个解剖部位存在也被认为是一种最佳的减瘤手术形式，但患者的生存和接受非最佳减瘤手术的患者相似。
目的：
方法：
研究回顾性的分析了2006年1月1日至2017年5月20日期间，在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受过免疫检查点抑制剂治疗的卵巢上皮癌，原发性腹膜癌和输卵管癌。从临床病例系统中获取患者既往的临床特征，回顾分析治疗前的影像学资料来评估疾病的部位和大小。巨块型治疗定义为病灶大于等于5cm。基于相应临床特征来构建单因素和多因素logistic回归模型。
结果：
115例患者中，12例患者因为毒性在早期停药，这些患者不纳入研究队列，共102例患者纳入分析。59.2%的（n=61）患者因为影像学或有症状的疾病进展而停药，中位治疗时间为10周。单因素分析中，治疗前的巨块型肿瘤（P=0.038；OR=2.927），肝实质转移（P=0.009；OR=4.174）和骨转移（P=0.045；OR=4.896）可以预测早期停药。在多因素logistic分析中，肝实质转移（P=0.024；OR=3.547）转移仍然与早期停药相关。25例（41%）患者因为有症状的临床进展而早期停药。
结论：
回顾性分析显示，巨块型病灶，合并肝实质转移和骨转移的卵巢癌患者更容易在接受免疫检查点抑制剂治疗时出现早期停药。考虑到免疫治疗起效较慢，因此那些有高危风险因为临床进展而早期停药的患者可能不适合入组免疫治疗的临床试验。这一研究结果可以帮助我们选择合适的患者入组临床研究，通过筛选这些更有可能接受12周以上治疗的患者，可以更好的评估免疫治疗的延迟获益。
【Abstract 48】Pembrolizumab（pembro）联合脂质体阿霉素用于铂类耐药复发的卵巢癌，输卵管或腹膜癌的II期研究
目的：
化疗联合免疫治疗可能是复发性卵巢癌的一个有前景的治疗策略，卵巢癌患者高表达PD-L1，且伴肿瘤浸润淋巴细胞的患者预后较好，临床前研究显示化疗和免疫治疗联用有协同左右。这一研究的目的旨在评估pembro联合脂质体阿霉素用于铂类耐药复发的卵巢癌的安全性和疗效。
方法：
最初入组的6例患者直至评估脂质体阿霉素 40mg/m2，iv，q4w联合pembro，iv，q3w的安全性，1个治疗周期为28天，每2个周期进行一次疗效评价。在最初的6例患者确认这一联合方案的安全性后，开始本研究的第二部分。主要研究终点为评估联合方案的临床获益率（CR+PR+SD>24周）。其他终点指标包括毒性评估，客观缓解率，PFS和探索性分析。研究主要入组标准为患者有RECIST 1.1标准评估的可测量病灶，既往接受过铂类治疗耐药，接受过<=2线治疗，没有自身免疫性疾病，器官功能正常。
结果：
共入组26例铂类复发耐药的卵巢癌患者，入组患者至少接受过1次研究药物治疗。所有入组人群中，85%为高级别浆液性或苗勒管癌，患者的中位年龄为60岁。10例患者既往接受过1线治疗，8例患者接受过2线治疗，8例患者接受过3线治疗。3例患者无法进行疗效评价，其中1例对脂质体阿霉素过敏，另外2例在第一次疗效评价前进展。在剩余23例可评估的患者中，3例为PR（11.5%，2例为确认的PR，1例未确认），1例SD>24周，8例SD <24周但仍在继续治疗，6例SD <24周且已经出组，5例患者最佳疗效为PD。成熟的临床获益数据仍有待评估。截至目前未发现4-5级的不良事件（AE）。3级AE包括：皮疹（19%），ALT升高（8%），AST升高（4%），贫血（4%），腹泻（4%），发热（4%）和口腔炎（4%）；2度肺炎发生率为8%。
结论：
脂质体阿霉素联合Pembro均采用最大耐受剂量进行联合治疗，用于铂类耐药的卵巢癌患者，能取得11.5%的ORR，且较安全。本研究中肺炎的发生率高于这一方案用于其他部位肿瘤或其他研究方案，是一个值得关注的安全性事件。在大会上将会报道成熟的研究数据和更新的临床获益率。
【Abstract 49】Avelumab用于微卫星稳定型（MSS），微卫星不稳定型（MSI）和聚合酶ε（POLE）突变型复发或耐药的子宫内膜癌患者的II期研究
目的：
这是一项非随机的，分为2个阶段的II期研究，直至评估全人源化的Ig G1抗PD-L1单抗avelumab用于子宫内膜癌患者的疗效，研究分为两个队列：1. MSI/POLE队列，入组了至少有1个错配修复蛋白缺失（IHC检测）和/或POLE突变的子宫内膜癌患者；2. MSS队列：入组了所有错配修复蛋白均正常表达（IHC检测）的子宫内膜癌患者。
方法：
要求入组患者有可测量病灶，对既往的治疗线数没有要求，任意组织学类型的子宫内膜癌患者。主要研究终点为ORR和6个月的PFS率。入组患者接受avelumab 10mg/kg，iv，q2w治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。在研究第一阶段，各个队列入组16例患者，如果有>=2个患者取得客观缓解或>=2个患者的PFS为6个月以上，该队列将会继续入组19例患者进入第二阶段研究。总体而言，如果有>=4个患者取得客观缓解或>=4个患者的PFS为6个月以上，则认为avelumab在该队列中有继续研究的价值。
结果：
截至2017年9月，MSS队列中共入组16例患者，1例患者为确认的PR，目前仍有疗效获益。1例患者采用irRECIST 标准评价PFS超过6个月，但采用RECIST标准评价PFS未达到6个月。其余14例患者目前都已经PD，未取得6个月但PFS或达到客观缓解，因此MSS队列将不会继续进行第二阶段研究。在MSI/POLE队列中，入组了15例患者中，其中8例患者至少进行过一次疗效评价。1例患者因为未满足治疗标准未接受过研究药物治疗，2例患者尚未完成1个周期但治疗。截至目前，MSI/POLE队列中3例患者取得PR（2例为确认的PR），目前仍在继续用药，因此这一研究队列满足既定要求，可以开展第二阶段研究。4例患者最佳疗效为SD，1例患者为PD。两个队列中没有患者因为avelumab毒性而中止治疗。两个队列中治疗相关的>=3级的AE包括3度贫血（1例患者），3度腹泻（1例患者）和3度感染（1例患者）。会议期间将会进一步报道更新的疗效和安全性数据。
结论：
在既往经历过多线治疗后的子宫内膜癌患者中，MSI/POLE队列中，avelumab单药满足预先设定的条件，可以进行第二阶段的研究，但MSS队列不满足。未发现avelumab新的安全性事件。
【Abstract 51】GOG244研究中（淋巴水肿和妇科肿瘤研究组的研究）：妇科肿瘤淋巴水肿问卷（GCLQ）和肢体淋巴性水肿的关系
目的：
研究旨在评估GOG244研究者，接受过手术和淋巴结清扫的子宫内膜癌，宫颈癌或外阴肿瘤患者中，患者自诉的症状（采用妇科肿瘤淋巴水肿问卷评估，GCLQ）与下肢淋巴水肿和肢体容积变化的关系。
方法：
GCLQ共包括20个问题，可以分为7个症状群：疼痛，沉重，感染相关，麻木，躯体功能，肿胀（全身）和肿胀（肢体）。每一个症状群的评分为各个症状得分之和，总体评分为7个症状群得分之和。下肢淋巴水肿定义为手术后患者诊断为下肢淋巴水肿。肢体容积共脚后跟10cm以上开始测量直至腹股沟，每10cm作为一个间距，总体肢体体积为各个间距测量的体积之和。
结果：
在1000例可评估的患者中，800例为子宫内膜癌患者，158例为宫颈癌，42例为外阴肿瘤。其中913例患者可以进行GCLQ数据分析，895例患者可以分析GCLQ得分和肢体体积相关性。在可评估的患者中，下肢水肿的发生率为13%，其中宫颈癌患者的发生率为17%（24/142），子宫内膜癌患者为11%（83/750），外阴癌患者为38%（15/39）。相比于没有诊断为下肢水肿的患者，有下肢水肿的患者，GCLQ总得分显著更高（高出4分或以上，P<0.001）。相比于没有诊断为下肢水肿的患者，下肢水肿的患者从GCLQ症状群得分变化（相比基线）显著更大。肢体体积增大>=10%的患者（vs <10%）患者，下列症状显著更严重：全身肿胀（P<0.001）, 沉重（P=0.005），感染相关（P=0.002）和躯体功能（P=0.004）。
结论：
采用GCLQ评估患者自诉症状可以区分有无合并下肢水肿和肢体变化。GCLQ可以用于发现下肢水肿的早期症状，从而对有发生下肢水肿风险的患者进行提前干预。
【Abstract 59】根治性手术切除后的早期宫颈癌患者，辅助化疗对比同步放化疗：来自中国妇科肿瘤研究组的研究（CSEM-002）
目的：
对于早期宫颈癌患者，根治性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫可以很好的实现局部控制。在根治性子宫切除后采用单纯的辅助化疗可以更好的消除局部微转移和远处转移，实现更好的局部控制，同时能够保留年轻女性的卵巢功能，避免放疗引发的长期严重的并发症。因此，有必要进行随机对照临床研究，在有一定危险因素的早期宫颈癌患者中，评估根治性子宫切除后接受辅助化疗的疗效和安全性。
方法：
研究入组了FIGO IB-IIA期的患者，随机1:1分配至辅助化疗组或辅助同步放化疗组。在辅助化疗组中，患者根据危险因素评分接受紫杉醇联合顺铂化疗；在同步放化疗组中，患者接受外放射治疗，并给予每周顺铂化疗，必要时给予短距离放射治疗。主要研究终点为2年PFS率。统计假设，要证实术后辅助化疗非劣效于术后辅助放化疗（HR=2.24），预计的样本量为345例。
结果：
2014年11月完成了研究入组。截至2017年7月，共中国7个研究中心共入组了324例患者。两组患者的PFS相似。在意向性人群中，超出既定的非劣效性边界，辅助化疗组的复发风险更低（HR=0.731，95%CI：0.418-1.845）。OS对比的结果于PFS相似。复发患者的复发模式总结见下表。两组患者在复发模式上没有显著统计学差异，尽管辅助放化疗组的患者显示出更高的远处复发的趋势。亚组分析，治疗相关的副反应，卵巢功能以及患者的生活质量目前仍在分析中。
表1. 患者的复发和死亡模式
结论：
结辅助化疗不劣于辅助放化疗，可以作为FIGO IB-IIA期手术确认有危险因素的早期宫颈癌患者的标准辅助治疗方式之一。
【Abstract 73】GOG 8035: BRCA1缺失的局部晚期宫颈癌患者是一类接受铂类为基础的放化疗预后较差：来自NRG肿瘤协作组的研究
目的：
目前对于局部晚期宫颈癌患者的治疗，光谱的治疗方式为放化疗，30-40%的患者治疗后最终会复发。BRCA1，ERCC1和其他参与同源重组/核苷酸切除修复通路的基因目前已经研究的较多，但对它们是否参与DNA损伤后的转录反应，目前知之甚少。在卵巢癌中，BRCA1突变预示着患者的预后较好，如高级别浆液性卵巢癌，但在乳腺癌中，却提示这类患者预后较差。本研究汇总分析了两个NCI资助的顺铂为基础的放化疗研究中，卵巢癌肿瘤组织中BRCA1和BRCA2的表达水平。
方法：
GOG191和219是两个III期随机临床研究，分别探索了维持高的血红蛋白水平>12.0g/dL或整合乏氧细胞增敏剂替拉扎明。在患者治疗前前瞻性的收集了切除肿瘤标本，进行BRCA1和ERCC1的IHC检测。核染色的结果由GOG病理学家盲态评分：0分（无染色），1分（弱染色），2分（中等染色），3分（强染色）。BRCA1表达同时还进行了核染色和胞浆染色的总体评分。研究探索性的分析了DNA修复蛋白的表达水平与临床疗效的关系。
结果：
在516例可评估患者中，375例患者获取了肿瘤组织。分别有358例和329例患者有足够的肿瘤组织可以分别进行BRCA1和ERCC1检测。BRCA1表达评分分布如下：0分（n=82），1分（n=128），2分（n=109）和3分（n=39），BRCA1表达与患者的年龄，种族，疾病分期或细胞类型无关。BRCA1核染色水平（0分 vs 1-3分）与患者的PFS（HR=0.61；95%CI：0.43-0.88，图1）和OS（HR=0.61；95%CI：0.42-0.90）显著相关。BRCA1有表达的患者（1-3分）相比于没有表达的患者，有更高的机会维持局部控制（OR=2.0，95%CI：1.1-3.7）。
图1. BRCA1核染色水平（0分 vs 1-3分）与患者的PFS的关系
结论：
宫颈癌患者有完整的基因修复功能，在接受放化疗后更易受到损伤，而BRCA1核染色缺失的患者预后更差。后续需要进一步的前瞻性的验证和探索BRCA1作为宫颈癌抑癌基因的功能。本研究同时也提示，可以考虑对特定分子亚型的宫颈癌患者采用PARP抑制剂治疗。
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