JAMA：旅行者腹泻综合征研究进展

最近，来自瑞士苏黎世大学的Robert教授在2015年1月的JAMA杂志发表综述，详细介绍了近年旅行者腹泻的风险因素、病因以及防治手段的相关研究进展。

概念与流行病学

旅行者腹泻常发生于高收入国家去往中低收入国家旅行的人群中，其定义为旅行者到达目的地后每24h内出现3次及3次以上未成形大便且伴至少一种其他症状(如腹部绞痛、里急后重、恶心、呕吐、发热或大便紧迫感等)。

图1 旅行者腹泻在全世界不同国家的发病率(1996-2008)，颜色越深，发病率越高。

发病率与旅行目的地国家的收入水平成反比。20年来，旅行者腹泻的发病率已从65%降至10%-40%。区域分布如图1所示。

危险因素

1、环境因素

街边小摊上食物污染的风险很高，而在高级社交场合中食物常暴露于温暖环境，也容易诱发旅行者腹泻。

海滩度假和航海旅游时胃肠不适的发生率比陆地旅游低，但乘客和船员在航海旅游中更易出现难以控制的诺沃克病毒大爆发。旅行者腹泻的发生具有季节性，其冬季发生率较低。

2、宿主因素

年轻旅游者更易患旅游者腹泻，无性别差异，其中婴幼儿患者的病情更严重且需要住院治疗。居住在旅行者腹泻高发区及暴露于ETEC可使旅行者产生部分免疫。但服用免疫抑制药物并不能改变发病情况。

临床表现和病程

当病原侵入肠粘膜后，患者将出现血便或发热等系统性症状，此时旅行者腹泻进展为痢疾。未经治疗的旅行者腹泻平均病程为4-5天，但其中只有3%的病例会在一天内出现10次以上未成形大便。12%-46%的旅行者腹泻患者可出现短期的功能丧失，但平均持续时间小于1天。

旅行者腹泻的长期并发症主要为：感染后肠易激综合征(PI-IBS)不同于肠易激综合征(IBS)的慢性胃肠道症状(持续性或慢性腹泻)。PI-IBS发生的相关因素主要包括：腹泻的严重程度、发作次数、旅行前是否发生腹泻、旅行前是否发生不良生活事件，以及致病原是否为产不耐热毒素的大肠杆菌(ETEC)。反应性关节炎及格林巴利综合征可能与旅行者腹泻相关。

病因学/微生物学

旅行者腹泻是因摄入污染食物或饮料导致的，50%到90%的患者检查中可确定致病原。肠道细菌导致了大部分旅行者腹泻的产生，但其导致的成人地方性腹泻的比例不到15%。侵袭性细菌病原(志贺菌属、沙门菌及弯曲杆菌等)与寄生虫常可导致迁延性腹泻。

在发展中国家或地区中，旅行者腹泻的致病原按重要性的降序排列依次为：ETEC、肠道侵袭性大肠杆菌、弥散粘附性大肠杆菌、诺沃克病毒、轮状病毒、沙门氏菌、空肠弯曲杆菌、志贺氏菌属、产气单胞菌属、类志贺邻单胞菌、肠毒素脆弱类杆菌及霍乱弧菌属。

寄生虫(十二指肠贾第虫、隐孢子虫属、痢疾阿米巴及微孢子虫属等)也可作为旅游者腹泻的致病原，但存在地区差异。弓形虫属在旅行者腹泻发病中起到越来越重要的作用，且常同时存在混合感染。

ETEC是很多地区旅行者腹泻发生的最常见致病原，但在东南亚地区却并非如此(该地区常见病原弯曲杆菌和气单胞菌属)。不明原因的腹泻病例的致病原可能是细菌、病毒或寄生虫。

旅行者腹泻的预防

1、饮食预防

避免进食污染食物和饮料的建议通常包括：“煮沸，煮熟，剥皮或不去管它”，虽然其看似合理，但事实上并未减少旅行者腹泻的发病率。100℃的环境可以杀死肠道病原，且很多食物只要煮到60℃就足够安全，但食物常不能达到可杀灭病原体的足够温度。

食物常处于温暖的外界环境中，该环境未必总能隔绝外界病原体侵袭。在旅行中大多数旅游者会食用被细菌污染的自助沙拉或者饮用加入冰块的带菌饮料。

2、药物预防

某些抗生素和非抗生素药物可用于旅行者腹泻的预防。水杨酸亚铋能为旅行者腹泻患者提供适度保护作用，旅行时每天服用四次可将旅行者腹泻的发生率减少65%，其不良反应主要为服用后舌体及大便变黑。

水杨酸亚铋包含水杨酸盐，应避免在采取抗凝治疗或长期使用水杨酸药物的患者身上使用，其毒性反应很少见，但长期使用或AIDS患者使用时，代谢产生的难溶性铋混合物可导致脑病。

利福昔明是不易吸收的肠选择性抗生素。研究表明利福昔明可显著减少非侵袭性旅行者腹泻的发生，且利福昔明对将近半数目的地为南亚和东南亚的旅行者有效。

抗生素的系统性预防性应用可将旅行者的发病减少90%以上，常用药物为氟喹诺酮。但抗生素的预防应用仍存在争议，反对者主要担忧其不良反应以及耐药性的产生。因此，只建议小部分的旅行者使用系统性抗生素进行化学预防，且使用时间不超过2-3周。

抗生素的化学预防适用于易出现腹泻并发症的旅行者，这些旅行者包括：不耐受脱水的旅行者(有中风史或短暂性脑缺血发作史、胰岛素依赖性糖尿病或慢性肾衰的患者)、易发生复杂性腹泻的旅行者(炎症性肠病和AIDS患者者)以及行回肠造口术和结肠造口术的患者。肩负工作任务的短程旅行者也可以考虑使用化学预防措施。

迄今为止，尚无疫苗可为旅行者腹泻患者提供满意的保护作用，霍乱疫苗作为唯一的选择，对产不耐热毒素ETEC仅具有限的交叉保护作用。计划去往霍乱疫区的旅行者可考虑使用。

旅行者腹泻的治疗

旅行者腹泻发作的治疗遵循标准指南：避免脱水、缓和腹泻、缓和腹部绞痛及恶心等症状。应在旅行者中普及旅行者腹泻的典型症状表现，并应该提醒旅行者保持摄水量及告知腹泻的处理方法。

婴幼儿、老年人和慢性病患者可以使用口服补液溶液来防治脱水，健康年长儿童和成人可以通过加糖的茶水，汤汁以及在饮食中逐渐增加常规食物来维持水分。

有证据表明自我治疗在旅行者腹泻的治疗中是有效的。当症状轻微时(24小时中出现1-3次稀便伴或不伴轻度的肠道症状且活动未受影响)，使用非抗生素药物(如水杨酸亚铋或抗动力药物洛哌丁胺)常常有效。

当旅行者不能适应频繁的肠道运动时，洛哌丁胺可以迅速地减少稀便的数量。水杨酸亚铋能有效地控制恶心症状，但相对于洛哌丁胺在减少腹泻的症状方面则需要更长的时间。洛哌丁胺不能用于小于2岁的患者，且当旅行者腹泻患者体温高于38.5℃或出现血便时不能只单独使用洛哌丁胺而不联用抗生素。

对于严重的恶心和呕吐，5-羟色胺拮抗剂昂丹司琼可用于儿童患者，抗组胺药物异丙嗪可用于青年和成年人。昂丹司琼和异丙嗪适用于长旅程的旅行者或不易获得治疗的航海旅行者，洛哌丁胺常用于出现恶心症状的旅行者中，益生菌可能对急性儿童腹泻有治疗作用。

抗生素可使中重度患者病程缩短一天半左右，抗生素的选择取决于旅行者所在的地理位置。在多数旅游目的地常选用氟喹诺酮类药物(环丙沙星或左氧氟沙星)，但在常见致病原为弯曲杆菌属的地区(如南亚和东南亚)常选用阿奇霉素，同时需要注意评估弯曲杆菌属对大环内脂类药物的敏感性以确保持续的药物敏感性。

一般而言，使用抗生素单药治疗或治疗3天可治愈疾病。阿奇霉素尽管在大多患者中耐受性好且可用于孕妇及儿童，但在成人中应用时可出现短期的恶心。与此同时，阿奇霉素可能诱发突发心血管事件，故应谨慎用于冠心病旅行者。

在治疗非侵袭性肠道细菌感染时利福昔明不劣于氟喹诺酮，但在治疗侵袭性细菌感染伴发热以及怀疑志贺氏菌、弯曲杆菌或侵袭性沙门菌感染时，由于上述细菌可能对利福昔明存在耐药性，故不能使用利福昔明治疗。

当需要迅速缓解症状时，可以联合使用洛哌丁胺和抗生素。抗寄生虫药物常不包含于旅行者的旅行套装中，只有当远距离的长期旅行时才考虑使用。

旅行者腹泻患者在返程后的评估

1、简单腹泻

很多患者返程后腹泻症状缓解，常不寻求或不需要治疗。返程后因疾病严重而寻求治疗的大多数旅行者中，细菌性病原是最常见致病原，常在没有进行粪便检查的时候就进行抗菌治疗。不伴发热或未发展为痢疾的成人旅行者腹泻可以使用利福昔明(200 mg，tid;3天);环丙沙星(750 mg，Qd;1-3天);阿奇霉素(500 mg，Qd;3天)或阿奇霉素(一次使用1000 mg)。

2、旅行者腹泻并发发热或血便

返程患者需行实验室检查的适应证为：体温超过101.3℉、痢疾、伴任何程度脱水的霍乱样腹泻、或持续性腹泻(≥14天)。发热可能是由志贺氏菌、沙门氏菌、弯曲杆菌、耶尔森菌属或诺沃克病毒感染所致。旅行者腹泻患者伴发热或血便时，需要做血培养。

旅行者出现系统毒性症状及发热时，需要考虑菌血症所致的伤寒，也要做血培养和大便培养。实验室检查寻找常规病原体及V型霍乱弧菌未果后，需要怀疑O1群霍乱弧菌和侵袭性细菌病原体感染且进行粪便培养。当患者自行服用氟喹诺酮药物无效及出现持续性腹泻时，需要考虑艰难梭状芽孢杆菌相关的腹泻，也需要考虑STEC相关的肠道疾病。

3、以持续性或难治性腹泻为特点的复杂旅行者腹泻

持续性腹泻定义为腹泻持续超过14天，将近2%的旅行者腹泻病例中会出现。难治性腹泻定义为旅行者腹泻对于抗菌药无应答或在显著的临床应答后复发，常为抗菌素耐药的细菌和寄生虫(贾第鞭毛虫或隐孢子虫属)感染所致。

难治性腹泻发生后，应收集粪便样本并检查是否存在沙门氏菌、志贺氏菌或弯曲杆菌，同时也应使用显微镜检查或酶免疫技术对寄生虫进行检测。持续性腹泻的治疗取决于肠道致病原的确定以及抗菌素药敏试验。在某些情况下，需要更广泛的胃肠道评估以排除结肠癌或克罗恩病。