靶向药不良反应大，ALK三代药洛拉替尼剂量调整降低不适且不影响生存期！

洛拉替尼是ALK基因突变阳性肺癌的第三代靶向药，这款药可以覆盖多种一代、二代靶向药的耐药基因突变，比如G1202R、L1196M等，此外洛拉替尼还可以穿透血脑屏障，从而让中枢神经系统的转移瘤有较高的药物浓度，在一项III期临床试验中，洛拉替尼相比克唑替尼有显著的治疗效果，中位无进展生存时间超越了5年，但是这款药也有很多不良反应，比如高血脂症、中枢神经系统疾病等。在CROWN临床研究中，发生三级以上不良反应和导致治疗中断或剂量减少的比例方面，洛拉替尼超越了克唑替尼。

尽管出现不良反应可以通过降低药物剂量来控制，但是否这样会影响治疗效果？CROWN研究的事后分析报告认为：16周内减少剂量与未减少洛拉替尼剂量的疗效相当。根据一项早期临床研究，洛拉替尼的血药浓度和不良反应发生率存在相关性，那么能不能通过调整洛拉替尼的剂量，找到一个最佳的血药浓度但不影响疗效？这就是今天癌度给大家介绍的一项临床研究。

参考文献刊例示意图

一、调整洛拉替尼药物浓度不影响疗效

这是一项回顾性研究，统计了2018年11月至2022年7月期间接受洛拉替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌，使用高效液相色谱-串联质谱法评估患者的血液药物浓度，而不良事件的发生和等级则是按照《不良事件通用术语标准》5.0版本评估。

55名符合条件的患者被纳入了研究，这些患者的中位年龄是59岁（23-79岁），所有患者均是在一线使用ALK靶向药治疗后病情进展，然后再次使用洛拉替尼进行二线治疗。25名患者出现了三级及三级以上不良反应（占比45%）。主要的不良反应有高血脂症、中枢神经系统疾病、水肿。

接受劳拉替尼治疗的患者的 PFS 和 OS

25名出现严重不良反应的23名患者需要调整剂量。如果患者发生三级及以上不良反应，这些患者的洛拉替尼血药浓度明显高于没有发生不良反应的患者，在8名有药物剂量调整的患者中，检测数据表明洛拉替尼的血药浓度呈现下降，从而有助于持续使用洛拉替尼治疗。另外在前16周内进行药物剂量调整的患者，相比未进行剂量调整的患者，中位无进展生存时间和标志性分析没有显著差异。

二、调整药物剂量的益处

这是一项很实际的临床研究，因为很多患者使用靶向药期间出现不良反应，因为我们每一个人的基因存在独特性，这导致药物服用之后的降解、代谢能力是不同的，所以同样的药物剂量有患者能耐受，有的患者则不能持久代谢降解，在血液里具有较高的血药浓度，这会出现不良反应，然后通过调整药物剂量就能将血液药物浓度保持一个标准状态，这样不仅仅是降低了不良反应发生率，还避免了因为不良反应而停药。

由于这个研究是用很高端的仪器测试的，所以还不能正式普及，但大家可以注意不良反应的程度和频次，跟主治医生沟通进行适度药物剂量调整，以便于可以坚持靶向治疗，达到最好的治疗效果。

参考文献：

Y. Shimoda Igawa, T. et al., Association between lorlatinib blood concentration and adverse events and clinical impact of dose modification, Lung Cancer (2024)