盘点：“肿瘤免疫疗法”任重而道远
2017-02-13 MedSci MedSci原创
免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种，早就被医学界广泛的普及使用，尤其是在肿瘤治疗领域。早在1893年，Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可以说，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕；不过，在当时，肿瘤免疫疗法并未因此而得到广泛的关注，直到1991年，Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的疗效评估，使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法；到了201
免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种，早就被医学界广泛的普及使用，尤其是在肿瘤治疗领域。早在1893年，Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可以说，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕；不过，在当时，肿瘤免疫疗法并未因此而得到广泛的关注，直到1991年，Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的疗效评估，使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法；到了2010年，FDA批准首个DC疫苗上市，肿瘤疫苗开始在肿瘤免疫疗法领域领跑；再之后，CTLA-4抗体Ipilimumab以及PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab的相继上市，让肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点！本文梅斯小编就带大家回顾一下过去一段时间肿瘤免疫研究领域都有哪些最新进展。
日前，来自南安普敦大学的研究人员通过研究发现了机体免疫系统能够识别并且有效抵御癌症的重要途径，相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。
文章中，研究者发现了一种名为Akt的关键蛋白，该蛋白对于机体识别癌症的途径非常关键，机体的免疫系统中包括毒性T细胞，这种类型的T细胞能够主动寻找并且摧毁机体感染或者癌症，当毒性T细胞处理机体面临的危险时，大部分细胞都会死亡，剩下的T细胞就会转化成为记忆细胞，当相同危险再次袭击机体时这些记忆细胞就会发挥作用，但如今研究人员并不清楚这些记忆细胞发挥作用的分子机制。
研究人员表示，这种名为Akt的蛋白质对于记忆T细胞的数量和类型有着巨大的影响，当毒性T细胞转化成为记忆T细胞时Akt蛋白对于记忆T细胞的生存非常关键，同时其对于记忆T细胞是否能够有效应对未来机体所面临的威胁也至关重要。Al-Shamkhani教授说道，如果我们能够有效调节Akt蛋白来增强记忆T细胞的数量和能力的话，我们或许就能够有效帮助机体抵御癌症的发生。
近些年来免疫疗法是治疗癌症的一种新型潜在疗法，但研究人员需要发现新方法来改善机体对癌细胞的免疫记忆，如果我们能够促进机体免疫系统更加快速地识别癌症的话，那么或许就能够帮助研究人员开发出更多治疗癌症的新型疗法。Justine Alford博士说道，通过阐明机体免疫系统识别并且攻击癌症的分子机理，我们就能够鉴别出新方法来促进免疫疗法更加有效长效地发挥抗癌作用，下一步我们希望通过更深入的研究来观察是否新方法能够在患者机体中安全有效地发挥作用。
一个来自澳大利亚和法国的研究团队公布了他们关于如何延长机体疾病防御细胞自然杀伤（NK）细胞寿命的研究结果，相关成果于近日发表在《The Journal of Experimental Medicine》上。这项研究为如何以最佳方式提高NK细胞疾病防御能力提供了新线索。而延长可以检测并杀伤肿瘤细胞的NK细胞的寿命对免疫治疗尤其重要。
这个澳大利亚团队由沃尔特伊丽莎霍尔医学研究所的Nick Huntington博士及法国免疫中心的合作者Eric Vivier和Sophie Ugolini教授一起领导，他们在研究影响NK细胞功能的因素过程中发现了这一重要现象。
Huntington博士解释道：“我们的团队发现一种叫做BCL-2的蛋白对控制我们体内的NK细胞库至关重要。BCL-2是一种促生存蛋白，可以使正常免疫细胞生存更久。我们一直对控制NK细胞寿命的因子很感兴趣，我们在过去发现BCL-2对NK细胞生存至关重要。而现在这项研究中，我们发现BCL-2可以和MCL-1一起发挥作用，这两个蛋白控制着我们体内的NK细胞的存亡。一旦BCL-2的水平降低，大量NK细胞就会死亡。”
“更重要的是，我们可以通过使用激素样蛋白（细胞因子）IL-15阻止BCL-2低表达导致的NK细胞死亡。通过IL-15处理NK细胞来增加其数量也许是增强我们免疫系统抗感染或抗肿瘤的一个新方法。同时，通过靶向BCL-2来减少NK细胞的数量也许可以用于治疗一些免疫紊乱疾病，如自身免疫性疾病、败血症或者移植物抗宿主疾病（骨髓移植副作用）等。”Huntington博士补充道。
该研究团队还发现NK细胞可能难以耐受抑制BCL-2的抗肿瘤疗法。“我们的研究发现添加细胞因子也许是一种保护NK细胞免受BCL-2抑制剂伤害的新方法，这将维持接受抗癌治疗的病人体内的正常NK细胞的数量。”Huntington博士说道。
利用免疫系统来根除肿瘤细胞正在成为一种最有力的新型癌症治疗方法。那么目前关于这一热点话题的研究进展如何呢？
近期一项发表在CELL RES杂志上的文章综述了癌症免疫治疗的最新进展以及新的战略在鉴定新的免疫靶点和突变衍生抗原（新抗原）对癌症免疫治疗和免疫精准医学的进展。
FDA批准基于免疫治疗的药物sipuleucel-T（Provenge）、ipilimumab（抗CTLA-4）以及最近研究火热的程序性细胞死亡抗体-1（PD-1）（pembrolizumab，派姆单抗）在治疗多种类型的癌症中显示出了在癌症免疫治疗领域和临床研究中的显著进展。
此外，使用NY-ESO-1特异性T细胞受体（TCR）或CD19嵌合抗原受体（CAR）的一些近期临床试验已经对转移性癌症患者显示出了很有希望的临床结果。
目前癌症免疫治疗的成功是基于20年前鉴定的癌抗原和共抑制信号分子的工作之上的。在大量的靶抗原中，CD19是用于治疗血癌的CAR T细胞的最佳靶点，但是CAR-工程化T细胞免疫治疗在实体癌中尚未起作用。NY-ESO-1是实体癌中基于TCR的免疫治疗的最佳靶标之一。尽管检查点阻断治疗取得了巨大成功，但是仍有超过50％的癌症患者不能对阻断治疗作出反应。
新技术（如下一代测序）的出现增强了我们在肿瘤免疫学中寻找新的免疫靶标的能力，并加速了可能更广泛地覆盖癌症患者的免疫治疗的发展。
最近一项对肺癌和头颈癌病人的研究表明肿瘤对免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物产生的抵抗可能是因为肿瘤细胞内缺少了某些特定的基因突变导致免疫系统不能识别并攻击这些恶性细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。
美国FDA批准的nivolumab和ipilimumab等检查点抑制剂药物可以用于治疗肺癌、转移性黑色素瘤、头颈癌和霍奇金淋巴瘤，这类药物可以通过揭示癌细胞表面由突变蛋白形成的新抗原帮助免疫系统识别癌细胞。但是病人最后经常会对这类药物产生抵抗，其中的原因目前还不是特别清楚。
研究人员借助大规模基因组分析技术对治疗前和抵抗后的肿瘤活检样本进行了分析，希望从中找到癌细胞发生的基因突变。他们最后将搜索范围缩小到负责编码抗原蛋白的基因，认为癌细胞可能通过这些基因发生的突变合成了一些新抗原，这些新抗原会被免疫系统识别为外来物，在免疫治疗药物的帮助下被新抗原标记的癌细胞会被摧毁。
研究人员发现在病人对免疫治疗产生抵抗以后，所有肿瘤都会对7到18个编码新抗原的基因突变进行清除，通过去除这些突变，肿瘤细胞的新抗原就可能被免疫系统所忽视而无法识别。
研究人员还发现肿瘤可以通过多种方法清除突变，包括借助免疫系统清除包含突变的癌细胞而留下不含突变的癌细胞或者删除所有癌细胞内染色体的大段区域。
为了进一步证实癌细胞内缺失的突变对于产生免疫应答有重要作用，研究人员将包含肿瘤突变的一些新抗原蛋白片段与病人血液样本中的免疫细胞培养在一起，其中一些被肿瘤清除的新抗原可以诱导免疫细胞产生应答。
这些结果提示了癌细胞如何在免疫治疗过程中发生进化，当癌细胞清除了这些突变，它们就毁灭了能够被机体免疫细胞所识别的证据。研究人员表示他们将继续研究其他癌症类型是否也发生类似现象，有望找到改善目前癌症免疫治疗效果的新方法。
【5】免疫治疗进军晚期三阴乳腺癌，结果如何？
在近期召开的2016圣安东尼奥乳腺癌会议上，研究者公布了免疫治疗研究KEYNOTE-012基于乳腺癌患者的更新数据。研究显示，对于曾接受过多种治疗且PD-L1表达阳性的复发/转移性三阴乳腺癌（TNBC），PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗在额外一年的随访后仍有持续临床获益。
在KEYNOTE-012前一阶段的研究中（数据截至2015年3月），Pembrolizumab治疗晚期三阴乳腺癌客观缓解率（ORR）为18.5%，6个月无进展生存（PFS）率为24%，12个月的总生存（OS）率为43.1%，治疗毒性可控。
主要研究结果
截至2016年4月数据更新，中位随访时间达到10.7个月，其中2例患者完成了24个月疗程。
◆入组患者的中位PFS为1.9个月，12个月的PFS率为15.0%；
◆中位OS为10.2个月，12个月OS率为41.1%，25例（78.1%）患者已死亡。
在27例可评估的患者中，客观缓解率为18.5%，包括1例（3.7%）完全缓解和4例（14.8%）部分缓解，其中有3例从Pembrolizumab取得持续获益。此外，还有7例（25.9%）患者疾病稳定。研究中Pembrolizumab的总临床获益率为22.2%。
完全缓解的1例患者在达到CR后中断治疗，11个月后仍处于CR状态。2例部分缓解的患者在完成24个月治疗后停药，其中1例缓解时间维持了22.7个月，另1例疾病缓解7.7个月后进展。
中位至缓解时间为4.1个月，中位缓解持续时间还未达到。93.8%的患者（30例）未完成2年疗程，其中27例是因为疾病进展，3例是因为不良事件。
安全性方面，Pembrolizumab治疗过程中所有级别的不良事件发生率为62.5%，其中6例（18.8%）患者出现3-5级治疗相关不良事件。治疗相关死亡1例，死因为弥散性血管内凝血（DIC）。
在这项研究中，对于那些被诊断患有晚期BRAF突变的黑色素瘤但尚未接受任何治疗的患者，研究人员开始评估系统治疗的相对疗效和安全性。研究结果于近日发表在JAMA Oncology上。
研究小组分析了2011-2015年间发表的15项随机对照试验，评估了6662名癌症患者在接受靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗时的好处和问题，这些患者已扩散至淋巴结，不适合手术治疗。
研究人员发现，BRAF-和MEK-靶向治疗以及PD-1免疫治疗的结合在提高总体生存率上同样有效。BRAF和MEK抑制在改善无进展生存期方面最有效，而PD-1抑制与危及生命的最低风险相关。
科学家认为，PD-1抑制剂的安全性支持了在不需要快速行动的情况下可以选择这种治疗方案。“尽管我们研究中的数据代表了目前最好的证据，但使用一种以上的免疫治疗在临床试验的早期结果中表现出希望，一旦长期结果发表，就有可能改变治疗方案，”Xie博士谈道。
来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员最近发现，对于晚期黑色素瘤病人来说，联合使用几种免疫治疗方法能够提高病人生存率，降低危及生命的事件的发生风险。
研究人员表示，大约40%～60%的黑色素瘤存在BRAF蛋白突变。适用于晚期BRAF突变黑色素瘤病人的治疗方法主要归为两大类：靶向治疗，比如化疗，能够阻止癌症生长和扩散；免疫治疗，通过刺激免疫系统攻击肿瘤细胞。但哪种才是最佳的初始治疗方法仍然不清楚。
这项研究的目的就是评估不同的系统治疗方法对诊断为晚期BRAF突变黑色素瘤但尚未接受任何治疗的病人的治疗效率和安全性。
研究人员分析了2011年到2015年之间发表的15项随机对照试验数据，其中共包含6662名癌症病人，这些病人或者是体内的癌细胞已经扩散到淋巴结不适合手术，或者黑色素瘤已经发生远端转移。研究人员评估了靶向治疗或免疫检查点抑制剂为这些病人带来的好处和坏处。
他们发现BRAF和MEK联合靶向治疗以及PD-1免疫治疗对于改善整体生存率同样有效。BRAF和MEK联合抑制对于提高无进展生存率最有效。PD-1抑制剂与显著降低危及生命事件的风险有关。
研究人员总结道，在并不需要快速采取治疗情况下，PD-1抑制剂药物的安全性支持将该治疗方法作为一线治疗选择。
“我们研究提供的数据提供了很好的证据，使用超过一种免疫治疗药物在临床试验的早期结果中展现出希望，一旦长期研究结果得到发表，这种策略将改变病人的治疗计划。”Feng Xie这样说道。
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#肿瘤免疫疗法#
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很不错的文章
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小编辛苦了，感谢为我们准备了绝佳的精神晚餐，给点赞了！
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这个有意思。
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没错
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好文章学习了
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