Nature系列综述：肝细胞癌免疫治疗的生物标志物！

肝细胞癌（HCC）是癌症最常见的形式（90%），由于其异质性以及与其他潜在肝病疾病共存，其医疗治疗非常复杂。肝癌是唯一一种无需活检样本即可通过常规诊断的实体瘤。鉴于>80%的患者还会患有潜在的肝病或肝功能障碍，器官移植一直是一种标准治疗方法。直到2017年，瑞戈非尼被批准作为肝癌二线治疗标准，全身治疗选择仅限于酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼，替代治疗方法几乎没有成功。而目前，有十多种FDA批准的全身疗法可用于HCC患者，其中包括几种免疫检查点抑制剂 (ICIs) 。阿特珠单抗（Atezolizuma）加贝伐单抗（Bevacizumab）和曲美单抗（Tremlimumab）加度伐利尤单抗(Durvalumab)，现已被批准为晚期HCC标准一线疗法。尽管与索拉非尼相比，生存结果有了显著改善，但大多数晚期HCC患者并没有从这些方案中获得持久的益处，且缺乏预测性生物标志物，无法在治疗前识别此类患者。来自回顾性研究的数据表明，在接受ICIs治疗的患者中，免疫相关不良事件（irAE）与总生存期（OS）改善之间存在正相关。因此，迫切需要预测性生物标志物。

近日，美国国家癌症研究所Eytan Ruppin/Xin W. Wang研究团队总结了HCC的免疫学数据以及接受ICIs治疗该疾病的患者的结果。研究者概述了当前生物标志物的使用和过去5年的发展，包括基因特征、循环肿瘤细胞、高维流式细胞术、单细胞RNA测序，以及涉及微生物组、放射组学和临床标志物的方法。讨论了HCC中进一步开发生物标志物的新概念，包括生物标志物驱动的试验、空间转录组学和综合“大数据”分析方法。这些概念都有可能更好地识别最有可能从ICIs中受益的患者，并促进新治疗方法的发展。

该综述以题为“Biomarkers for immunotherapy of hepatocellular carcin”发表在《Nat. Rev. Clin. Oncol.》期刊上。

图1. 生物标志物研究所需的材料

生物标志物被定义为可以客观测量和评估一个或多个生理过程、致病过程或对治疗干预的反应的指标的特征。可在治疗前使用的生物标志物包括预后生物标志物，无论治疗如何，它们都可以预测患者结果。预测性生物标志物提供了特定治疗干预效果的信息，通常与其他干预措施进行比较。在涉及HCC患者的研究中，已经测试了各种生物标志物，包括许多与抗肿瘤免疫有关的生物标志物（图2）。

图2. 肝癌免疫治疗的各种候选生物标志物来源

图3. 生物标记物鉴定研究的试验设计

综上，研究者对HCC生物标志物的发展现状进行了总结。进一步对该领域潜在的新型生物标志物和最有前景的未来研究方向提供了一些见解。对于未来发展，研究者认为，学术界、制药行业、监管机构、患者权益倡导者和患者都认可从接受 ICI 的患者获取更多更好的临床数据，才能确定更好的生物标志物。需要指出的是，未来基于人工智能的询问数据库应包括但不限于有关治疗和反应类型、种族和民族、潜在肝脏疾病、合并症以及肿瘤、血液和影像学研究结果的信息。尽管从现实世界的队列中获取数据也会有所帮助，但这个过程应该从临床试验设计的改进开始。最后，不应低估这些研究，这些研究不仅有助于预测对特定疗法的反应，还可能为生物学机制提供新的见解，并为 HCC 患者开发更好的未来疗法。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41571-023-00816-4