乳腺癌内分泌治疗进展分享

　　复旦大学肿瘤医院 周力恒 陆劲松 发自美国圣安东尼奥 

　　一年一度的国际乳腺癌盛会——美国圣安东尼奥乳腺癌会议如期召开，本文重点介绍本次大会在乳腺癌内分泌治疗方面的部分重要报告，以期在第一时间和国内同道一起分享这些最新成果，更好地服务于患者。这些报告涉及目前临床上较为关注的一些重要课题，包括对不同第三代芳香化酶抑制剂（AI）疗效进行直接比较、探讨药物性卵巢去势联合他莫昔芬能否增效、内分泌治疗等。

　　不同AI间的比较

　　辅助治疗： 依西美坦与阿那曲唑

　　非甾体类AI一直被用于绝经后激素受体（HR）阳性早期乳腺癌的辅助治疗，不同AI间的疗效差别一直是困扰一线临床医生的重要课题，MA27试验就是一项尝试部分解释这一难题的Ⅲ期前瞻性临床研究。

　　该研究共纳入7576例HR阳性的绝经后乳腺癌患者，术后随机给予依西美坦或阿那曲唑辅助治疗5年，比较患者生存及药物安全性等方面的差别。作为甾体类AI，依西美坦具有不可逆抑制芳香化酶的作用，且不会诱导肿瘤内产生芳香化酶，该药的弱雄激素作用还能产生再次的抗肿瘤活性，在骨代谢和脂代谢方面优于阿那曲唑，故研究者预测依西美坦临床疗效可能优于阿那曲唑。

　　美国麻省总医院戈斯（Goss）教授报告了这一试验中位随访4.1年的终期结果，两组在无事件生存率、总生存（OS）率、无远处转移生存率及无瘤生存率等指标上均无显著差异，提示两药辅助治疗的效能相似。在心血管事件上，两组无差别，但依西美坦组在阴道出血、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和骨质疏松发生率等方面低于阿那曲唑组，提示依西美坦在具有相同疗效前提下安全性较好。

　　新辅助治疗： 来曲唑、阿那曲唑和依希美坦

　　ACOSOG Z1031试验纳入374例Ⅱ~Ⅲ期雌激素受体（ER）高表达的绝经后乳腺癌患者，随机接受来曲唑、阿那曲唑或依西美坦新辅助治疗，在此之前，三种AI用于新辅助治疗的疗效并未被同时比较过。研究结果未能显示出三药在临床疗效及生物学敏感性上的差异。

　　内分泌治疗±靶向治疗

　　戈舍瑞林联合他莫昔芬

　　既往研究显示，在绝经前乳腺癌患者中，促黄体激素释放激素激动剂（LHRH-a）能改善患者的无病生存率，而对戈舍瑞林与内分泌药物联合治疗的效果仍有争议。

　　本次会议报告了斯德哥尔摩研究的结果，该研究采用2×2析因设计，将925例ER阳性的绝经前患者随机分为对照组、他莫昔芬组、戈舍瑞林组及他莫昔芬+戈舍瑞林组。中位随访12.3年的结果显示，与对照组相比，他莫昔芬、戈舍瑞林及二者联合均能显著降低患者复发风险，两个单药组与联合组患者的无复发生存（RFS）无显著差异。此外，戈舍瑞林疗效具有随ER表达水平升高而提高的趋势，但他莫昔芬不存在这种趋势。这项重要研究的结果与我们常规设想的有出入，在临床实践中须引起一定重视。

　　靶向联合内分泌治疗

　　在乳腺癌化疗等系统性治疗中，单药治疗的长期疗效欠佳，故越来越多的研究开始关注联合治疗。本次会议的两项临床研究分析了内分泌治疗联合靶向药物对局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。

　　AMG 479是胰岛素样生长因子（IGF）-1受体（1R）单克隆抗体，能阻断IGF1、2与受体结合。既往研究显示，内分泌治疗耐药似与IGF-1R通路信号增强有关，提示阻断该通路可能提高乳腺癌患者对二线内分泌治疗的敏感性。

　　会上报告了一项Ⅱ期临床研究，比较依西美坦或氟维司群±AMG 479对HR阳性、一线内分泌治疗失败局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。结果显示，联合AMG 479并未改善患者的无进展生存（HR=1.17，P=0.435）、治疗有效率和临床获益率，而不良事件（包括血小板减少、高血糖及中性粒细胞减少）更多。与预期结果相反，AMG 479联合氟维司群或依西美坦用于一线内分泌治疗耐药患者不能延缓或逆转耐药。

　　已有研究显示，ER信号与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路间的交叉作用与内分泌治疗耐药有关。依维莫司是口服mTOR抑制剂，体外试验证实其能逆转他莫昔芬耐药，同时可提高来曲唑在新辅助治疗中的抗肿瘤活性。

　　TAMRAD研究是一项随机Ⅱ期临床研究，比较了他莫昔芬单药或联合依维莫司治疗HR阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且AI治疗失败转移性乳腺癌的疗效。结果显示，联合组的临床有效率显著高于单药组（61.1%对42.1%，P=0.045），中位至疾病进展时间（8.5对4.5个月，HR=0.53）和OS（HR=0.32）均显著改善。联合组主要副作用包括乏力、胃炎、皮疹、食欲降低及腹泻。因此，对于初始AI治疗敏感但随后获得性耐药的患者，依维莫司可改善耐药，值得进一步研究。

　　内分泌治疗疗效预测

　　他莫昔芬疗效预测

　　由于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）参与他莫昔芬在体内的代谢，之前有人认为，CYP2D6基因型改变会影响他莫昔芬对HR阳性乳腺癌的疗效。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶2B7（UGT2B7）是4-羟-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen）代谢相关酶。目前关于这两种酶对他莫昔芬疗效的影响仍有争议，为此，本次会议报告了两项大型临床研究（ATAC和BIG1-98）的结果。

　　ATAC研究回顾性分析了阿那曲唑或他莫昔芬治疗者肿瘤CYP2D6、UGT2B7的基因多态性，结果显示，无论用哪种药物治疗，最常见的 CYP2D6-4和UGT2B7-2基因型并不能预测预后。基于该结果，我们并不推荐使用CYP2D6和UGT2B7基因型来选择内分泌治疗药物。

　　BIG1-98研究回顾性分析了2675例绝经后乳腺癌患者的CYP2D6基因型（其中1029例未接受化疗），中位随访76个月结果显示，无论患者是否接受来曲唑与他莫昔芬治疗，CYP2D6表型与患者复发及潮热等副作用无关，不能作为绝经后患者内分泌治疗药物选择的参考，患者是否出现潮热也不能作为他莫昔芬是否有效的判断依据。

　　此外，他莫昔芬及其代谢产物的作用，其在体内的浓度是否影响疗效，其代谢与肿瘤标志物（如HER2）之间是否有相互作用等问题均需前瞻性研究明确。

　　AI疗效预测

　　大会报告了三项辅助化疗研究（ECOG1199、E3189及ADEAR）结果，提示高体质指数（BMI），即肥胖与患者预后显著相关，似为疗效差的预测指标，尤见于HR阳性者。

　　在辅助内分泌治疗中，TEAM研究随访2.75年的结果显示，肥胖患者（BMI＞30 kg/m2）接受依西美坦治疗的RFS显著优于他莫昔芬治疗（HR＝0.57），但这一结果在随访至5.1年时却未显示出差异（HR＝0.75，P=0.058），故不能认为高BMI患者能从AI治疗中获益更多。

　　该研究还显示，HER1、HER2、HER3阴性的患者能从AI治疗中获益更多，2.75年的随访结果显示，依西美坦组无复发率显著优于他莫昔芬组（HR＝0.68），而HER1~3阳性患者预后较差（HR=1.6）,且不能从AI治疗中获益更多（HR＝1.14）。该前瞻性、预设的分析结果似乎提示，表达上述三种受体的乳腺癌对任何内分泌治疗均不敏感，这一很强的临床证据可能为我们制定合理的内分泌治疗方案提供帮助