60岁男性，主诉是“乏力6个月，咀嚼困难4个月”。
患者6个月前肩膀和手臂肌肉感到无力，难以携带重物。4个月前开始感到吃饭时候有轻微咀嚼困难，并逐渐加重。最近3个月内自觉出现唾液分泌过多、说话不清的现象，轻微便秘，体重减轻3.6公斤。
一个月前，曾在当地县医院就诊，给予“吡啶斯的明”治疗。
外院病历显示
患者说话流畅，无构音困难，没有眼肌麻痹、上睑下垂。眼球活动自如，面部肌肉和下颌力量的测试结果正常；四肢肌力对称，肩膀外展和肘部弯曲的肌力4-5级，深部肌腱反射为3+级；血常规、电解质、B12、肝肾功能、甲状腺、肌酸激酶水平正常；梅毒抗体（-），ACh RAb和Mu SKAb双阴性；胸部CT阴性；头部MRI显示非特异轻微双侧脑白质病变；颈部MRI显示轻度颈椎病。
患者称，吡啶斯的明对他的肌无力没有作用，反而出现了新的症状。现在坐着的时候腿部无法抬起，还有频率越来越高的肌束震颤，甚至在家跌倒一次。咀嚼困难一开始有所改善，但也仍在加重。故又来大医院重新就诊。
神经科医生听完了如此复杂的自述后，以“乏力6个月，咀嚼困难4个月”将患者收治入院。
入院后先进一步采集病史，该患者的身体还真不咋样。
既往史：高血压、银屑病、莱姆病、胸椎创伤压缩性骨折、慢性复视。
用药史：吡啶斯的明、氢氯噻嗪、厄贝沙坦、多种维生素和钙泊三醇
手术史：白内障摘除和视网膜脱离矫正
每周喝两杯酒，不抽烟。没有神经系统疾病的家族史。过敏史不详。
查体：T：36.4°C，BP：146/82 mm Hg，脉搏66次/min，呼吸16次/min，BMI：22.7。病人的精神状态正常。
颅神经检查显示：
双眼均出现向上斜视，右眼更严重；有轻微眼睑闭合无力和舌震颤。有语言性构音障碍。
四肢肌力检查可见：
颞肌、肩胛周围肌、胸肌、股四头肌、手部肌肉均可见肌萎缩，面部、胸部、大腿前侧和手臂上皆出现肌束震颤，其中手部肌束的震颤甚至使得手指自发地运动。上肢肌腱反射不对称、活跃，下肢腱反射正常对称。
感觉、共济运动和步态正常。Barbinski征（-）。
辅助检查结果：
入院后查肌酸激酶水平为498 U/L（参考范围，60～400），血清蛋白电泳结果正常。HIV阴性。
相比外院的体查结果，患者的病情加重了。
神经系统疾病鉴别诊断的第一步就是要定位。那么，我们一步步来看。
升高的肌酸激酶水平，有可能是肌病吗？
不太可能。
肌酸激酶水平的升高并不是肌病的特异性表现，也可见于神经病变。例如，大约40%的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的肌酸激酶水平升高，通常是正常范围上限的1到2倍。
此外，这位患者还有肌束震颤的表现，不符合肌病的诊断。
能定位在神经肌接头吗？
神经肌接头疾病如重症肌无力，也可累及四肢近端肌肉和延髓支配的肌肉。但是该患者几个表现不太像重症肌无力。
没有眼外肌无力，这是重症肌无力患者最常见的症状。患者没有上睑下垂，复视是慢性的，在检查中没有发现新的疲劳性眼部肌肉无力的迹象。也没有出现重症肌无力典型的晨轻暮重、病态疲劳、休息就好转的现象。
与重症肌无力相关的自身抗体检测呈阴性。虽然孤立性眼外肌麻痹的重症肌无力患者，有50%左右抗体是阴性的；但累积其他部位肌肉的重症肌无力，只有10%-20%抗体阴性。
该患者在接受吡啶斯的明治疗前就已有肌束震颤了，这是下运动神经元损伤的体征。
能定位在外周神经吗？
患者有下运动神经元性损害的体征——肌萎缩、肌束震颤，会是外周神经损害吗？
外周神经疾病所致的肌无力通常累及四肢远端肌肉，但如慢性脱髓鞘性周围神经病（CIDP）也可以累及近端。然而，外周神经病通常会有感觉障碍，与患者症状不符。
多灶性运动神经病可以累及周围神经，感觉障碍可以很轻微。然而，虽然多灶性运动神经病主要表现为进行性非对称性肢体无力，但它相对良性的进程与该患者快速进展的病情不符。
是运动神经元病吗？
运动神经元病最常见的就是ALS。要诊断运动ALS，患者必须同时拥有上下运动神经元性瘫痪的的证据。
下运动神经元损害的证据很明显了：肌萎缩、肌束震颤。上运动神经元损害的证据呢？可以根据上肢活跃的腱反射来判断吗？
腱反射亢进的判断，通常很主观——我们不知道患者正常的情况下是什么样，没有对比，也难以判断什么样的程度算是“亢进”了。但是，对于这个病人来说，他的上肢肌肉是萎缩、震颤的，若只有下运动神经元损伤，那么腱反射应该是减弱的。在这种情况下，上肢腱反射活跃，可以作为上运动神经元损伤的证据。
除了运动神经元病，还得排除一下其他能使上肢腱反射亢进的疾病，如颈椎病、维生素B12缺乏、甲状腺功能亢进症，而从实验室检查结果来看均不考虑，那么诊断最大的指向还是——运动神经元病。另外，一种非常罕见的X染色体隐形遗传病——脊髓延髓肌萎缩症（肯尼迪病）也可以导致进行性肌无力，但其缓慢进展的病程和性征异常的体征和本例不符。
要进一步取得上运动神经元损害的证据，还有一个方法——肌电图。
于是，主治医师为病人安排了肌电图。
结果显示如下：
患者感觉神经动作电位正常，复合肌肉动作电位中上肢振幅正常，下肢振幅较低。所有传导速度均正常，排除了周围神经脱髓鞘病变。
在手臂、腿部、胸椎旁区和面部四个区域进行了肌电图。静息时，所有四个区域的肌肉都表现出束颤电位，提示下运动神经元激惹；纤颤电位和正锐波，提示失神经支配。
肌肉收缩时，记录的运动单位动作电位（MUAP）出现异常的时限延长和波幅增高，提示慢性神经再支配；MUAP呈多相波，提示新生的、不成熟的神经肌接头之间传导速度不同、放电不同步；募集相明显减少，提示脊髓前角运动神经元损害。
所有区域都出现了严重的去神经和神经再支配变化，尤其是在咬肌和上臂肌肉中。这一发现反映了患者病情的快速发展，并证实了他咀嚼困难和手臂无力的主要症状。
重复神经电刺激（3Hz）发现异常的波幅递减，脊髓副神经和面神经的幅度分别下降29.2%和11.9%。重复神经电刺激波幅衰减主要提示神经肌接头病变，但本例病人中，继发性神经肌接头病变，也即由于神经再支配所产生的不成熟神经肌接头，也可以表现出波幅递减。
患者接受了利鲁唑治疗——唯一FDA批准的ALS治疗药物。在诊断后的6个月，患者病情发展迅速。他手臂完全瘫痪，腿部耐力下降，需要日常生活的帮助。出现呼吸困难和咳嗽无力，使用了辅助装置。
随着病人病情的持续发展，他开始使用无创通气装置，在诊断后1年转入社区进入临终关怀，并在临终关怀开始后3个月死亡。
在患者死亡后，他的大脑和脊髓捐献给当地医院进行研究和教学。
“世界渐冻人日”刚过去不久，ALS目前尚无很好的治愈手段，2018年5月11日，国家卫生健康委员会等联合制定的《第一批罕见病目录》将其收入其中。关注罕见病，关注渐冻人，让他们不再孤单！
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