JCEM：何种PCSK9基因突变类型能降低LDL-C水平？
2014-11-25 MedSci MedSci原创译
研究背景： 血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高是动脉粥样硬化和心血管疾病的一个重要危险因素。血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的突变不仅与血浆LDL-C水平有关，还与缺血性心脏病有关。然而，对于美国印第安人种中PCSK9的遗传结构特征及其对LDL-C水平的影响还知之甚少。 研究目的： 我们旨在研究美国印第安人种包含编码PCSK9基因染色体1p32区域的遗传
研究背景：
血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高是动脉粥样硬化和心血管疾病的一个重要危险因素。血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的突变不仅与血浆LDL-C水平有关，还与缺血性心脏病有关。然而，对于美国印第安人种中PCSK9的遗传结构特征及其对LDL-C水平的影响还知之甚少。
研究目的：
我们旨在研究美国印第安人种包含编码PCSK9基因染色体1p32区域的遗传结构以及这种遗传结构特征对LDL-C水平的影响。
研究设计：
强壮心脏家庭研究（SHFS）是一项基于家庭的遗传学研究。
受试者：
来自亚利桑那州、俄克拉荷马州、北达科他州和南达科他州的共计2458名美国印第安人参加了此项研究。采用Illumina Metabo芯片对他们的基因型进行了测定。
研究结果：
从2458名美国印第安人包含PCSK9编码基因的染色体1p32长度为3.9Mb的区域中共检出了486个单核苷段多态性位点（SNPs）。我们进一步分析了这些SNPs与LDL-C的相关性。对于常见突变位点（定义为次要等位基因频率（MAF）≥1%），结合跨三个地理区域的meta分析，结果提示PCSK9的常见突变位点与LDL-C水平的升高显著相关。最显著的SNP位点rs12067569（MAF=1.7 %, β= 16.9±3.7, P= 5.9×10−6）与一个临近的无义SNP位点rs505151（E670G）呈现完全连锁不平衡关系（r2=1；β= 15.0±3.6, P=3.6× 10−5）。而对于罕见的突变位点（MAF<1%），rs11591147（R46L, MAF=0.9%）与LDL-C水平下降有关（β= −31.1±7.1, P=1.4× 10−5）。携带或不携带R46L突变个体的平均LDL-C水平（括号内为标准差）分别为76.9（7.8）和107.4（1.0）mg/dl。一例R46L纯合子个体的LDL-C水平为11mg/dl。在一个家系中，8名家庭成员中有6名携带R46L突变，他们LDL-C水平处于所有受试者LDL-C水平的10%以下。
研究结论：
在美国印第安人种中，不论罕见或者常见的PCSK9基因突变均能影响血浆LDL-C水平。后继随访研究将进一步揭示这些突变位点是否会影响心血管疾病风险以及这些个体对降胆固醇药物的反应性。
原始出处：
Ching-Wei Tsai, Kari E. North, Adrienne Tin, Karin Haack, Nora Franceschini, V. Saroja Voruganti, Sandy Laston, Ying Zhang, Lyle G. Best,Jean W. MacCluer, Terri H. Beaty, Ana Navas-Acien, W. H. Linda Kao, and Barbara V. Howard. Both rare and common variants in PCSK9 influence plasma low-density lipoprotein cholesterol level in American Indians. JCEM, Nov 20, 2014.
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