氨磺必利联合美金刚或将有效改善阴性症状与认知缺陷？

在精神分裂症的治疗中，目前的抗精神病药物主要能有效治疗精神分裂症的阳性症状，如妄想、幻觉和思维混乱，然而并不能显著改善伴随的阴性症状（快感缺乏、意志力减退和社交退缩）及认知缺陷，可这些症状往往高度致残并预示着患者的长期预后。

氨磺必利是第二代抗精神病药物，属于选择性多巴胺D₂/D₃及5-HT_7A受体阻断剂。作为临床常用的抗精神病药物，低剂量使用时能够对阴性症状有一定改善，高剂量时主要对控制阳性症状有效，由于还能选择性阻断5-HT_7A受体，而有较好的抗抑郁作用。因此氨磺必利具有较强的抗精神病作用，且较少引起锥体外系不良反应。

美金刚是一种非竞争性谷氨酸能NMDA受体拮抗剂，能阻断脑区内谷氨酸浓度病理性升高，减少谷氨酸能神经递质功能障碍，减少神经元损伤，从而对阿尔茨海默病痴呆患者的智力及认知能力改善疗效肯定。

最近发现首发未使用抗精神病药物患者的丘脑谷氨酸水平升高，且更重要的是高丘脑谷氨酸水平预示着治疗反应的不佳。这使得研究者将谷氨酸水平与抗精神病药物治疗联系到一起。虽然美金刚可以改善慢性精神分裂症患者的阴性症状，对患者的认知功能产生潜在受益。理论上，美金刚可以通过抵消与精神病早期高谷氨酸水平相关的兴奋性毒性来改善阴性症状，但现实中尚未在首发精神病患者中得到过研究。

近日，来自丹麦的Katharina O. Sandström教授研究团队基于此开展了一项随机双盲对照试验（AMEND），以探究抗精神病药物中添加美金刚对患者阴性症状的临床影响及可能显示出的神经生物学特征。

研究简介

本项研究将纳入来自丹麦哥本哈根和新西兰地区的18-45岁患者。这些患者均满足ICD-10精神分裂症谱系障碍的诊断标准，且未使用抗精神病药物的首发精神病患者。这些患者将被随机分配接受[氨磺必利+美金刚]或[氨磺必利+安慰剂]的12周治疗。试验不限制人数，目标是每个治疗组中至少有 18 名患者完成试验，同时设立健康对照20名。

研究程序

第一步：在抗精神病药物初治状态的基线以及治疗12周后，患者将接受详细的检查，包括临床评级和评估；神经认知测试；磁共振成像 (MRI) 扫描。此外，在第0周和第12 周期间将进行常规临床检查。

第二步：研究期间所有患者都将接受片剂氨磺必利治疗，初始剂量为50-100 mg/天。剂量将根据效果和副作用缓慢增加至最大800毫克/天。患者将被随机分为两组，接受美金刚或安慰剂治疗。美金刚以10 mg/天开始，持续1周，从第二周开始，剂量将增加到20 mg/天，直到试验结束。

第三步：12周试验结束后，将主要以PANSS量表的阴性症状评分来衡量阴性症状的减少；此外认知变化（工作记忆、学习和处理速度、持续注意力）、PANSS阳性总评分、不良反应，包括谷氨酸水平等临床指标同样将被列入相关统计分析。

预计结果

考虑到试验中患者的纳入速度和流失率，研究团队预计试验将花费2年时间。如果试验结果能与假设一致：氨磺必利联合美金刚治疗能够在减少阴性症状方面优于氨磺必利单药治疗，并且这种效果与丘脑谷氨酸水平相关。那么在优化抗精神病治疗的道路上，未来将能为首发精神病患者的初始抗精神病治疗的药物方案选择提供更多的空间，也为治疗前患者分层提供关键的神经生物学证据。

参考文献：

Katharina O. Sandström1 , Olga B. Baltzersen1 , Anouk Marsman ,et al. Add-On MEmaNtine to Dopamine Antagonism to Improve Negative Symptoms at First Psychosis-the AMEND Trial Protocol.Front. Psychiatry .2022 May 20;13:889572. doi: 10.3389/fpsyt.2022.889572.