Science Advances：昼夜节律调节的丧失导致肺癌期间葡萄糖的产生增加

生物钟是我们内在的生物起搏器，可维持身体所有组织的生理稳态。生物钟负责控制生理、内分泌和代谢过程, 如葡萄糖生产和消耗，脂质代谢，氨基酸，和核苷酸，这是有节奏的过昼夜循环。新陈代谢的昼夜节律控制对于维持生物体的体内平衡至关重要; 然而，生物钟也可以作为一种适应环境变化和压力源的机制。在压力条件下，生物钟被重新连接，作为一种适应性机制，以保持整个身体的同步和平衡。例如延长空腹，热量限制，高脂肪食物，和病理状况，这些数据表明，除了在代谢适应营养挑战和环境扰动中的时钟依赖性作用外，生物钟在控制代谢节律以维持机体稳态方面具有根本重要性。

生物钟如何适应环境扰动的机制已在饮食和营养挑战范式中得到表征 ，但对生物钟如何参与代谢适应疾病状态知之甚少。 

在肺癌进展和恶病质的相应发展过程中，葡萄糖产生的昼夜节律控制被破坏，导致肝脏葡萄糖水平升高。这些发现说明了一种组织-组织串扰，肺肿瘤可以通过这种串扰扰乱远端组织的昼夜节律代谢，这可能是为了其自身的生长优势。

加州大学欧文分校的一项发表在在《科学进展》杂志上的新研究揭示了在肺癌进展期间肝脏中葡萄糖生成的昼夜节律调节如何丢失，以及由此产生的葡萄糖生成增加如何促进癌细胞生长。

该研究表明，一种关键的昼夜节律蛋白 REV-ERBα 控制肝脏中的葡萄糖产生。研究发现血清胰高血糖素水平的升高会刺激环磷酸腺苷的产生并激活 TB 小鼠的肝蛋白激酶 A (PKA) 信号传导。反过来，我们发现 PKA 靶向并破坏昼夜节律蛋白 REV-ERBα，这是一种糖异生基因的负转录调节因子，导致从头产生的葡萄糖增加。

在肺癌进展期间，特别是在恶病质的情况下，这种昼夜节律调节丢失，导致肝脏产生的葡萄糖增加，”高级说作者 Selma Masri 博士，UCI 医学院生物化学系助理教授。“根据我们的研究结果，我们发现肺部肿瘤能够为肝脏提供有益的线索，以增加葡萄糖的产生，葡萄糖是癌细胞的主要燃料来源。”

这项研究将生物钟作为肺癌进展过程中葡萄糖产生的中央调节器，并为开发靶向 REV-ERBα 以抑制癌细胞生长的新疗法提供了重要见解。

“我们正在通过追踪这种新产生的葡萄糖的代谢命运来继续研究肺癌进展过程中葡萄糖产量增加的后果，以确定这种燃料来源是否可以推动肺癌细胞代谢需求的增加，”医学博士 Amandine Verlande 说。

参考文献：
Glucagon regulates the stability of REV-ERBα to modulate hepatic glucose production in a model of lung cancer–associated cachexia

DOI: 10.1126/sciadv.abf3885