CLIN CHEM LAB MED：通过化学文库筛选治疗炎症性皮肤病的kallikrein-5特异性抑制剂？
2019-11-03 MedSci MedSci原创
在许多炎症性皮肤病中会观察到异常的激肽酶活性。
在许多炎症性皮肤病中会观察到异常的激肽酶活性。kallikrein-5
(KLK5)活性上调，导致连续皮肤脱屑，蛋白酶激活受体-2 (PAR2)裂解，促炎细胞因子释放，继而表皮屏障功能破坏。本研究旨在识别klk5特异性小分子抑制剂，可作为一种新的炎症性皮肤疾病治疗的基础。
研究人员利用荧光酶法对重组KLK5进行了5个化学文库(共13569个化合物)的筛选。对前22首选标记进行二次验证。所有的hits都停靠在KLK5晶体结构中，表明它们与蛋白质的潜在相互作用。
鉴定出一种天然的化合物，它们是从欧洲凯撒木（巴西）的木材中提取的，是新型的KLK5抑制剂（IC50：20μM，Ki：6.4μM）。Brazilin中的酚类部分与KLK5的S1-pocket结合，与S195侧链形成h -键。 还发现KLK14易于被Brazilin抑制，计算出的IC50值为14.6μM。
研究表明，天然KLK5小分子抑制剂（例如Brazilin）是局部皮肤疾病药物设计的理想选择，并且对于炎症性皮肤疾病的严重病例仍然是较好的有前景的治疗方法。因此，优化的KLK抑制剂可能具有更高的治疗功效，值得进一步研究。
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