硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的应用研究进展

摘要

自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）主要是免疫功能障碍所引起的一类慢性肝病，免疫抑制治疗作为AILD的主要药物治疗方案，而硫唑嘌呤在AILD中应用广泛，本文介绍了硫唑嘌呤在AILD中的作用机制，同时归纳了在AILD中包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎，以及重叠综合症等各个疾病中的具体应用，总结该药物临床应用的不良反应以及应用的局限性，为临床AILD的治疗提供思路。

关键词

自身免疫性肝病；硫唑嘌呤；药物疗法；治疗

中图分类号：R575    文献标识码：A

文章编号：               收稿日期：2023-2-23

Advances in the Application of Azathioprine in Autoimmune Liver Disease

CHEN Jie¹, WANG Xue^2, TANG Shanhong²

1. Department of Clinical Medicine, Chengdu Medical College, Chengdu 610500;2. Department of Gastroenterology, The General Hospital of Western Theater Command, China

【Abstract】 

Autoimmune liver disease (AILD) is a special type of chronic liver disease caused by immune dysfunction. Immunosuppressive therapy is the main drug treatment for AILD, and azathioprine is widely used in AILD among immunosuppressive agents. This paper introduces the mechanism of action of azathioprine in AILD. At the same time, the specific applications in AILD including autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, IgG4-related sclerosing cholangitis, overlapping syndrome and other diseases were summarized. The side effects and limitations of the clinical application of this drug were summarized, providing ideas for clinical treatment of AILD.

【Key words】

Autoimmune Liver Disease; Azathioprine; Drug therapy; Therapy

自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）是以肝脏产生的免疫反应损伤为特点的一类自身免疫性疾病，主要包括以破坏肝细胞为主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、破坏胆管上皮细胞为主的原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis，IgG4-SC），以及以上任何两个及以上疾病构成的重叠综合症。目前，AILD的主要药物治疗包括糖皮质激素、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）等免疫调节剂，其他新型治疗包括生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输注等。其中，由于长期使用糖皮质激素治疗的副作用较多，例如肥胖、多毛症、骨质疏松、糖尿病、高血压、情绪不稳定等；生物制剂因价格昂贵、长期静脉用药等其他局限性无法很好广泛临床应用；而硫唑嘌呤不仅价格低廉、孕期使用较为安全，与糖皮质激素联用甚至可以减少其使用时间还有用量，从而减少其副作用等诸多优点，所以在临床使用广泛。因此本文着重探讨硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的具体应用研究进展。

一、硫唑嘌呤作用机制

硫唑嘌呤是硫代嘌呤的前体药物，硫代嘌呤是嘌呤碱次黄嘌呤的类似物，通过嘌呤补救途径转化为鸟嘌呤核苷酸，次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase，HPRT）将磷酸核糖基团从磷酸核糖焦磷酸（Phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP）转移到硫代肌苷一磷酸硫代肌苷一磷酸（Thioinosine monophosphate, TIMP），然后，TIMP在相关酶作用下转化为硫代鸟苷一磷酸（Thioguanine monophosphate，TGMP），TGMP被转化为活性代谢物硫代鸟苷三磷酸（Thioguanidine triphosphate，TGTP），TGTP对GTP酶Rac1的抑制是硫嘌呤免疫抑制的一个主要机制^[1]。此外，T细胞和抗原呈递细胞之间的复合体形成也受到损害，抑制淋巴细胞增殖，并阻断介导炎症的细胞因子的表达，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用^[1]。美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）和欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）临床实践指南都推荐AZA作为AIH标准治疗药物之一。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推荐PBC-AIH（primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis）、PSC-AIH（primary sclerosing cholangitis-autoimmune hepatitis）等重叠综合征使用熊去氧胆酸（UDCA）联合免疫抑制剂的治疗方案^{[2, 3]}。对于PBC、PSC的患者，相关的研究表明AZA并没有明显降低其的死亡率，且不良反应明显，故目前不主张单独应用于PSC、PBC治疗。总的来说，因相关研究不深，临床医师对于AZA应用还是经验不足且相对谨慎。

二、硫唑嘌呤在AILD中的应用

2.1 在AIH的应用

AIH是一种病因不明，与免疫损伤密切相关的炎症性肝病，该疾病起病隐匿，近30%的AIH患者在发病时表现为组织学肝硬化^[4]。当该疾病不及时进行治疗，可迅速进展为晚期肝硬化，且预后不良，因此AIH及时并有效治疗至关重要。当AIH患者机体免疫系统失调，从而引起以Ｔ淋巴细胞为主的免疫反应，最终造成肝组织炎症持续及纤维化进展，糖皮质激素联合免疫抑制剂作为一线治疗抑制其免疫应答，其中AZA作为AIH标准治疗药物之一，其疗效已得到多项临床试验的证明。西方国家认为AZA与糖皮质激素如泼尼松或布地奈德的联合治疗是最标准的一线治疗。2019年AASLD实践指南更新推荐一线治疗为泼尼松单药治疗（40~60 mg/d），或泼尼松（20~40 mg/d）或布地奈德（9 mg/d）联合AZA（50~100 mg/d）治疗，2015年EASL指南建议将0.5~1 mg·kg^-1·d^-1泼尼松作为初始治疗，病程中联合50 mg/d AZA^{[2, 3]}，在日本，2018年AZA获准用于AIH治疗。因此，日本难治性肝胆疾病研究小组最近发布的AIH诊疗指南中增加需要对接受AZA治疗的患者评估NUDT15基因的建议^[5]，以避免AZA导致的早期严重白细胞减少和脱发等不良反应。在中国研究证据表明HLA-DR4是主要的易感基因，这些患者的临床表现较轻，较低的剂量即可达到满意的疗效^[6]。针对中国的患者，指南^[4]提出强的松起始剂量可进一步降低到20 mg/d，加服50 mg AZA，以防止其在亚洲人群中的副作用。研究表明与AZA单药治疗相比，泼尼松联合AZA治疗维持AIH缓解的结果没有变化^[1]，联合治疗也可用于当患者出现严重复发性自身免疫性肝炎（rAIH）时，通常能有效使生化化学指标改善。目前还有证据表明，在AIH或重叠综合征患者中对硫嘌呤不耐受或者无反应的患者，建议别嘌呤醇（25~100 mg/d）与较低剂量的硫嘌呤（基线剂量的25%~40%）联合治疗，这是一种安全有效的优化硫嘌呤治疗的方法^[7]。

2.2 在PBC的应用

PBC是一种病因不明的慢性炎症，以胆汁上皮细胞慢性损伤为特征，主要病理表现为肝内小胆管慢性非化脓性破坏性炎症，疾病进展最终可能会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭，因此及时的治疗可以延缓病程进展，改善预后，防止最终胆汁性肝硬化。

PBC患者的一线药物为UDCA，基于免疫相关的发病机制，免疫抑制剂可作为UDCA的附加疗法，亦可与UDCA初始联合治疗^[6]。大部分患者对UDCA反应良好，但对于难治性PBC患者，研究^[8]发现当一旦患者被诊断为难治性PBC，就加入泼尼松龙和免疫抑制剂（AZA或霉酚酸酯）进行UDCA三联疗法（13~15 mg·kg^-1·d^-1）。三联疗法可显著降低难治性PBC患者的生化指标、免疫学指标和无创性评估指标，这项研究的患者对联合治疗耐受性良好。多项临床研究探索免疫抑制剂在UDCA治疗反应不佳的PBC患者中的疗效^[6]，大都未经过证实。

2.3 在PSC的应用

PSC是一种慢性胆汁淤积性的自身免疫性肝病，其特点为肝内外胆管炎症及胆管纤维化改变导致多灶性胆管狭窄。其自然病程的特点是肝内和/或肝外胆管逐渐狭窄，继而发展为肝硬化^[9]。临床表现随着疾病的发展，会出现渐进性症状，到目前为止，还没有既定的药物疗法来改变疾病的进展过程。熊脱氧胆酸(UDCA)尽管改善生化指标，但对患者预后并没有显著积极的影响，同时目前尚无明确证据表明免疫抑制剂可以改善典型PSC患者的预后。如AZA、泼尼松龙、布地奈德、他克莫司、甲氨蝶呤等其他药物疗效缺乏大样本临床试验，因此不推荐用于治疗典型PSC患者^[9]。

2.4 在IgG4-SC的应用

免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）是一种病因不明的全身免疫介导性疾病，且终末期纤维化造成实质器官损害，该病的关键特征就是血清IgG4浓度升高和大量的浆细胞，可累及多个脏器。其中IgG4-SC主要病理特征为胆管壁及周围组织大量淋巴浆细胞浸润伴纤维化，所形成的硬化性胆管炎^[10]。对于IgG4-SC的治疗，糖皮质激素是目前的一线治疗方案，虽然可以使生物化学指标缓解，但特点是易复发。多项研究表明当糖皮质激素和AZA等免疫抑制剂联合治疗可以提高疗效，有助于改善预后，减少复发，其可明显改善IgG4-SC的炎性活动度，研究发现，相较于不治疗，接受早期免疫抑制干预治疗的患者出现远期并发症或复发的风险更低^[10]。Park等的一项研究显示，与接受糖皮质激素单药治疗的患者相比，在诊断后开始治疗时接受联合治疗的一组患者的无复发生存期显著延长^[11]。Sandanayake等认为，对IgG4-RD患者延长使用免疫抑制剂并不能防止复发^[12]，推荐激素和免疫抑制剂联合使用于当患者存在单用激素治疗不能充分控制疾病，或疾病持续糖皮质激素不能递减，或激素减量过程中病情反复，以及糖皮质激素副作用明显时，且可用于治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD患者。研究还考虑对单独累及胆管、脑膜、肾脏和输尿管的患者维持更长时间的免疫抑制治疗，因为这些器官的炎症可能会造成不良预后，并逐渐导致终末期器官损伤^[13]。但目前由于高质量循证医学的证据缺乏，并且诱导或维持IgG4-SC缓解的证据仅限于回顾性研究、病例系列或小型临床试验^[14]，未来还需要更多证据来证明其疗效。

2.5 在重叠综合征中的应用

对于PBC-AIH重叠综合征，国际指南称之为具有AIH特征的PBC。该病患者的预后要比单一的PBC或者AIH患者的预后更差。及时的临床干预治疗，显得尤为重要。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推荐UDCA联合免疫抑制剂作为PBC-AIH的一线治疗方案^{[3, 15]}。研究表明，糖皮质激素单药或联合AZA或二线免疫抑制药物治疗可改善PBC-AIH患者的生化应答及预后^{[6, 16]}。同时对于有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者，应使用免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素单药治疗或糖皮质激素联合AZA治疗，对于UDCA单独治疗组和联合治疗组发生肝脏相关不良事件率分别为64.3%和14.3%（P=0.018）^[17]，说明UDCA和免疫抑制剂的联合应用比单用UDCA治疗PBC-AIH经历了更少的肝脏相关不良事件，获得了更长的无移植生存期，这意味着失代偿性PBC-AIH的自然病程和进展也可以被阻止和避免，因此获得更好的预后，60.0%接受UDCA和免疫抑制联合治疗的患者出现了生化缓解。尽管这些研究提供了最终研究结果，但重叠综合征患者的管理和治疗仍需要持续的研究来评估最佳治疗时间、理想药物剂量、给药和治疗时间。

AIH-PSC重叠综合征较AIH -PSC重叠综合征罕见。AIH-PSC重叠综合征（又称儿童自身免疫性硬化性胆管炎），主要发病于儿童、青少年和青壮年，使用AZA可以改善自身免疫性肝炎AIH-PSC重叠综合征患者的预后。2018年有一项研究发现，当PSC的儿童使用咪唑立宾和AZA联合治疗，可以改善实质炎症和胆管病变，潜在地改善儿童PSC的预后，改善PSC患者的血清学，形态学，在疾病的治疗中具有很好的作用^[18]。瑞典的一项纳入26例AIH-PSC重叠综合征患者的研究显示免疫抑制治疗联合UDCA治疗可使AIH-PSC重叠综合征患者生化指标改善^[19]。

意大利的一项前瞻性研究中，对41例PSC患者进行研究，7例AIH-PSC重叠综合征患者采取免疫抑制治疗联合UDCA治疗，34例单纯PSC患者采用UDCA单药治疗，治疗5年时单纯PSC患者中有9例死亡、8例发生恶性肿瘤、6例接受了肝移植；而免疫抑制治疗联合UDCA治疗的AIH-PSC重叠综合征患者全部存活，仅1例接受了肝移植^[20]，使用UDCA联合免疫抑制剂的AIH-PSC组患者肝移植率低于单用UDCA的PSC组。在随访过程中AIH-PSC组患者的Mayo预后评分无明显变化，而PSC组却明显恶化。综上可知，单纯的免疫抑制治疗或免疫抑制剂联合UDCA均可改善患者的生化指标^[4]。AIH-PSC通常给予低于特发性AIH的类固醇剂量进行治疗即可，且多数患者可长期使用低剂量AZA治疗，不需要加用皮质类固醇^[4]。目前，UDCA单药的远期疗效不确切且长期大剂量使用会增加不良事件发生率，因此UDCA单药不再是AIH-PSC重叠综合征患者治疗的主要方法。2015年EASL和2019年AASLD指南均推荐AIH－PSC患者使用UDCA 联合免疫抑制剂治疗^{[2, 3]}。两大指南推荐意见不统一且推荐的证据级别均较低，还需相关高质量研究进一步验证。

三、硫唑嘌呤在特殊人群中的应用

对于AZA在育龄期妇女以及妊娠期和哺乳期妇女的应用，指南提出AZA治疗育龄期的妇女并不会增加早产和致畸的风险^[3]。一项对3 000例IBD孕妇的研究发现，服用AZA的母亲没有增加出生体重低或出生缺陷的风险^[21]。2019年AASLD^[3]指南批准在AIH患者整个妊娠期持续使用AZA，在妊娠期间的AIH产妇并发症发生率为38%，其中早产主要是由于未得到充分的治疗，持续的强的松和/或AZA治疗可以减少产妇并发症的概率。此外，有研究^[4]包括一组11名AIH母亲在妊娠期和哺乳期服用AZA，另一组12例患者未使用任何免疫抑制治疗，两组均喂养15例婴儿，随访中位数时间两组分别为6个月和8个月。受访儿童的中位年龄分别为3.3岁和4.7岁，结果表明所有后代都表现出与年龄相符的智力和身体发育，感染风险比率也是相似的，尽管在母乳中可以检测到少量的代谢物，但母乳喂养被认为是安全的。

对于AZA在儿童AIH患者的应用，确诊后应立即开始治疗避免疾病进展。大多数儿童AIH使用免疫抑制剂有满意的疗效。据报道^[22]，儿童AIH患者无论肝损伤程度如何，使用AZA等免疫抑制剂缓解率高达90％。AZA单药治疗是维持自身免疫性肝炎儿童缓解的有效和安全的疗法，除非在重叠综合征的情况下，也可以避免长期使用类固醇的副作用，并在适当的情况下提高治疗依从性^[23]。

老年AIH 患者可能由于年龄的衰老，具有一些独特的临床特征，若得到积极的治疗，可以到达正常的预期寿命。对于老年患者的治疗，尤其是可能存在骨质疏松或糖尿病的妇女中，应用糖皮质激素更应该权衡利弊，避免相关不良反应。2015年EASL指出，对于没有肝硬化的AIH患者，当类固醇相关副作用可能加重控制不佳的糖尿病、骨质疏松症和精神疾病等，推荐使用布地奈德9 mg/d加AZA 1~2 mg·kg^-1·d^-1[2]。

对于新型冠状病毒疫苗接种后发生AIH的患者，Vuille-Lessard É等人研究发现当患者开始每天口服40 mg泼尼松龙治疗，两周后加入AZA作为维持治疗，经过四周的治疗，患者肝酶水平完全正常化，症状明显改善^[24]，说明其一定的有效性。

对于罕见的炎症性疾病嗜酸性胃肠炎(Eosinophilic gastroenteritis，EGE)，在类固醇依赖和难治性EGE疾病患者观察到AZA一定的疗效。研究表明，单独使用AZA治疗的患者有完全的临床和组织学缓解维持时间大于3年。另一项研究表明，AZA和泼尼松龙联合使用2 mg/d比AZA单独使用更有效，此研究中该患者接受了大于1年的AZA治疗，没有任何相关的副作用，这表明长期治疗对其耐受性良好^[25]。然而，需要对大量患者进行随机对照试验，才能得出更可靠的结论。

四、小结与展望

目前，在自身免疫性肝病中，对于免疫抑制剂AZA的使用，目前临床应用已经有许多经验，无论是单独应用与还是与其他药物联合应用，并取得了良好疗效。大多数AIID患者与单用糖皮质激素以及UDCA等单药相比，在此基础上加用AZA，联合治疗能使相关指标和免疫功能改善，达到治疗目标，但由于糖皮质副作用的影响，许多临床肝病学家选择使用AZA单一疗法治疗AIH，且患者对治疗的反应是不同的，具体治疗方案还是取决于不同疾病以及其严重程度等相关影响因素。针对中国的患者，指南^[4]提出强的松起始剂量可进一步降低到20 mg/d，加用每天50 mg的AZA，以防止其在亚洲人群中的副作用。有条件者应使用前监测硫嘌呤甲基转移酶（TPMP），对患者进行个性化的治疗，以防止不良反应的发生。临床发现硫唑嘌呤不良反应主要与TPMT的活性和遗传多样性有关，不良反应包括骨髓抑制、肝损伤、药物热、关节炎、皮疹、胃肠道症状等，当应用AZA时，特别是最初治疗的3个月内应密切监测骨髓抑制等不良反应。如在治疗过程中发生白细胞减少症或血小板减少症则需要减少剂量或停药，如果血细胞减少症在1~2周内未恢复，应停用AZA^[3]，NUDT15变异是亚洲人群中严重骨髓毒性的常见原因，临床上使用AZA前常检测TPMT、及NUDT15等基因型或酶活性以指导用药，优化剂量、降低骨髓抑制发生率等。虽有研究证实AZA单一疗法在降低长期皮质类固醇治疗的风险方面具有显著优势，未来仍需要更多高质量的证据来证明AZA单独使用的有效性。

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