ADA 2015：Banting奖解读-脂肪的生理功能及糖尿病药物开发靶点
2015-06-11 海南医学院附属医院 王新军 国际糖尿病
Banting科学成就奖章是美国糖尿病协会科学年会的最高科学奖项，是以胰岛素发现者Banting的名字命名的。2015年在波士顿召开的第75届ADA科学年会上，Banting奖章颁给了来自德克萨斯大学西南医学中心Touchstone糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士。他是德克萨斯大学西南医学中心第四位获此殊荣的科学家，西南医学中心也曾诞生过6位诺贝尔奖获得者。Scherer博士多
Banting科学成就奖章是美国糖尿病协会科学年会的最高科学奖项，是以胰岛素发现者Banting的名字命名的。2015年在波士顿召开的第75届ADA科学年会上，Banting奖章颁给了来自德克萨斯大学西南医学中心Touchstone糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士。他是德克萨斯大学西南医学中心第四位获此殊荣的科学家，西南医学中心也曾诞生过6位诺贝尔奖获得者。Scherer博士多年来一直致力于脂肪细胞在糖尿病和肥胖症中的病理生理学作用研究，因发现脂肪细胞所分泌的脂肪因子脂联素并进一步确定其功能而闻名于糖尿病研究学界。过去，人们一直认为脂肪组织仅仅是一个能量储存器官，但Scherer博士运用细胞生物学、生物化学和小鼠遗传学的方法，研究发现脂肪组织事实上也是一个巨大的内分泌器官，在代谢和炎症中发挥重要作用。他在这方面的研究论文共发表了320余篇，其中有些论文的被引用次数达1000次以上。
凭借在脂肪细胞内分泌功能研究领域的开创性成就，Scherer教授曾荣获第65届ADA杰出科学成就奖。此番他又斩获ADA Banting奖殊荣，并于当地时间6月7日，以“脂肪组织的多面性——糖尿病和其他疾病治疗靶点”为题致获奖演说。
在6月7日的学术演讲中，他回顾了脂肪细胞的功能，脂肪细胞分泌的脂肪因子，并对治疗糖尿病的药物开发靶点进行了总结。脂肪细胞包括白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞（Beige adipocyte）。米色脂肪形状如豌豆大小，散落在成人体内脊柱以及锁骨附近的皮肤下。这一类型的脂肪的特点是可以燃烧掉热量，而不是将它们存储起来。在传统意义上，“白色脂肪”细胞主要负责存储热量，因此米色脂肪细胞可能是治疗肥胖症和糖尿病的新作用靶细胞。
脂肪组织可以分泌脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、RBP4等脂肪因子。脂联素主要表达于脂肪组织，而其他组织中很少表达。血浆中脂联素的水平与人体脂肪量成反比，代谢健康的人脂联素水平较高，而代谢不健康的人脂联素水平较低。2型糖尿病患者用PPARγ受体激动剂治疗可改善胰岛素敏感性，这种改善和脂联素水平显著相关。敲除脂联素基因可使β细胞凋亡增加。目前脂联素是代谢疾病最好的生物标志物之一，也是心血管和糖尿病风险的标志，脂联素的启动子是最特异的成熟脂肪细胞标志物。
在谈到这些研究发现未来对于临床方面的应用时， Scherer博士认为有三个方面均具有临床开发药物的潜力。
第一个方面是脂肪因子。尤其是脂肪细胞产生的蛋白质激素脂联素，具有很多有益的作用，通过其受体而发挥作用可增强胰岛素敏感性。脂联素具有两个受体，受体1和受体2，激活脂联素受体可发挥增强胰岛素敏感性的作用，这两个受体已经成为开发药物的靶点。目前正在寻找可以激活这些受体的药物。
第二个方面是在受体的下游，操作特殊脂质的种类。有一类脂质是鞘脂类（sphingolipids），神经酰胺（ceramide）是鞘磷脂的一种亚类。2型糖尿病或代谢综合征的患者，其血浆和组织中神经酰胺的水平明显升高。研究发现降低神经酰胺的水平会改善胰岛素敏感性。脂联素的受体是有效的神经酰胺的调节因子，激活脂联素受体会有效降低神经酰胺的水平，改善胰岛素敏感性。目前已有的PPARγ受体激动剂噻唑烷二酮类药物可通过脂联素降低神经酰胺的水平。FGF21也是一个治疗靶标，以同样的方式有效降低神经酰胺的水平。这是一个新的药物开发靶点，已经有许多制药公司和实验室对此进行研究，试图通过这一途径降低神经酰胺水平，进而改善胰岛素敏感性。
第三个方面是尿苷（uridine）。在ob/ob和db/db小鼠，其血浆尿苷明显升高。在空腹状态下，脂肪细胞是尿苷的主要来源。脂肪细胞可以产生高水平的尿苷，通过尿苷的生理途径，可以使脂肪细胞燃烧热量，进而减轻体重，改善胰岛素敏感性。
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