制药界有一种说法“生物医药大企业（Large Pharma）依赖小企业（Biotech）和学术界开展新药研发”。相对于Big pharma的“研产销”一体化，Bio pharma脱离对外部资金的依赖，Biotech是创新药市场中二者之外的存在；此外，海外对Biotech职责定义是研发[1]。Clarion Healthcare——生命科学行业管理咨询公司，于2022年11月在Drug Discovery Today发表文章“Small Biotechs versus Large Pharma: Who drives first-in-class innovation in oncology?”[2]，分析在2010年至2020年期间，FDA批准上市的50个FIC抗肿瘤新药验证传闻。
在过去十年上市的FIC抗肿瘤新药中，14% FIC新药的原研企业为 Large Pharma ，46%为Biotech ，而学术界与 Large Pharma 占比相当，为14%，以上数据验证了传闻。然而仅仅分析FIC抗肿瘤新药的原研企业并不能完整叙述药物的研发历程：Large Pharma 发起/参与了76% FIC新药的上市，而且5种最畅销FIC药物中的3种药物的原研企业为 Large Pharma。尽管Biotech 和学术界发现了许多药物，但是 Large Pharma 参与药物开发和临床试验，以及开发高影响力的新药中发挥着重要作用。
010至2020年上市的FIC抗肿瘤新药的原创机构
2010年至2020年间，FDA每年平均批准十多种新药上市，是前十年的两倍多。目前最畅销的K药——PD1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，pembrolizumab)是由Organon发现，Organon属于 Large Pharma，之后被先灵葆雅收购，随后其与默克合并。这是否说明Large Pharma 在新药发现中发挥着重要作用？那Biotech 和 Large Pharma 以及学术界对药物创新的贡献如何？
为解决上述问题，作者通过文献检索追踪了在2010-2020年间FDA批准上市的FIC抗肿瘤新药（包括新分子实体和生物制剂）的原研机构。将原研机构划分为学术界和工业界，工业界企业按照员工人数分为小型（1-1 000人，small pharma/Biotech）、中型（1 000-10 000人，medium pharma）和大型企业（>10 000人，Large Pharma）。
就药物发现数量而言，Biotech 是绝对赢家，其FIC药物发现的数量是 Large Pharma 的三倍多（46% vs 14%，图1A）。Biotech 发现的FIC药物包括：BTK抑制剂（伊布替尼，Imbruvica，原研机构为Celera公司）、CD38单抗（达雷木单抗，Darzalex，原研机构为Genmab公司）和PARP抑制剂（奥拉帕利，Lynparza，来自KuDOS公司）。若将合作研发统计在内，FIC抗肿瘤新药的原研机构中， Large Pharma 和Biotech 的占比为26% vs 62%。
图1. 2010-2020年FDA批准上市的FIC抗肿瘤新药的原研机构
术界和合作在药物发现中的作用
在图1的FIC抗肿瘤新药原研机构中，学术界和 Large Pharma 占比相当，均为14%。但学术界用于药物发现的预算远低于 Large Pharma，这进一步说明 Large Pharma 在药物发现中的重要地位下降，学术界的影响被低估。过去十年中，学术界作为原研机构，最重要的进展是B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法（Kymriah，原研机构为宾夕法尼亚大学）、前列腺癌的内分泌疗法（Zytiga，原研机构为英国癌症研究所）。
此外，仅仅关注学术界研发的FIC药物低估了学术界对工业界药物研发的影响，原因涉及三方面。（1）首先，学术界与工业界合作促进创新药物发展，在11种合作发现的FIC抗肿瘤新药中，学术界参与7种药物发现（图1B）。（2）其次，许多Biotech 的创始人曾是学术界的科学家。在作者统计数据中，60% 的Biotech 中至少有一位创始人曾在大学担任终身教授，而这样的Biotech 作为原研机构，研发的重磅炸弹包括BTK抑制剂依鲁替尼、PARP抑制剂奥拉帕利和CTLA-4抑制剂伊匹单抗等。（3）此外，还有许多其他类型学术界参与的合作未开展统计。例如CDK4/6抑制剂Ibrance最初由辉瑞公司发现，但研发一度停滞，直到在学术界发现ER+乳腺癌对CDK4/6抑制剂敏感，并在小型的临床试验中展现优势，辉瑞才重新投入Ibrance的研发，并于2015年上市。这种非正式的合作和知识共享很普遍，学术界内/外的革命性发现，在重磅产品的研发中发挥着重要作用，例如，默克的K药的研发中受到百时美施贵宝竞品数据的启发（表1）。
表1：药物研发的关键决策
当工业界参与药物研发合作时，Biotech 是最为活跃的规模类型，参与了8个药物研发的合作（73%），而 Large Pharma 参与6个合作（55%），中型企业仅参与2个药物的研发合作。Biotech 参与的药物发现合作者，大多为 Large Pharma（5/8），例如罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，原研企业为Immunogen/Genentech)，维莫德吉（Erivedge，原研企业为Curis/Genentech/Evotec）。此外，合作常发生于在 Biotech and pharma ‘hubs’，例如波士顿、旧金山和圣地亚哥，这表明地理位置的接近可能会促进合作。
arge Pharma 和Biotech 在药物研发周期中的扮演不同角色
上述分析支持“Biotech 的FIC原研药数量高于 Large Pharma”的传闻，此外，学术界在FIC新药的发现中发挥重要作用，但仅关注药物原研机构无法解释这些药物的影响差异（例如销售额等数据）。
图2 2010-2020年FDA批准抗肿瘤新药上市时，药物的原研机构以及授权合作机构
虽然Biotech 在FIC药物的发现数量上占据优势，但在药物上市时， Large Pharma 独有或共同拥有76%的FIC抗肿瘤新药（图2A）。在Biotech 研发的23中FIC药物中，8种（35%）药物的原研机构被 Large Pharma 完全收购，3种（13%）药物的全球范围开发和商业化权利归 Large Pharma 所有；剩余药物也分别授权给不同类型企业（图2B）。
对于原研机构为Biotech 或学术界的FIC药物， Large Pharma 主要引导和资助临床开发。虽然 Large Pharma 可能会从Biotech 发现的药物中获利，但也承担着临床试验成本和风险。此外，也有Biotech 或学术界完成FIC抗肿瘤新药的首次人体实验，例如CD19单抗tafasitamab (Monjuvi， Xencor企业)，地努图希单抗（Unituxin，NCI）。
同企业开发的FIC抗肿瘤新药的影响差异
除了评估不同机构的FIC抗肿瘤新药数量差异外，作者尝试评估每种药物的药物影响。使用销售额作为药物影响的评价指标，查询每种药物在2010至2022年间的销售峰值或最大收入。高销售额药物往往具有高临床利用率，这与临床影响/价值有关。此外，作者承认销售额并不能完全代表临床价值，其他因素如定价、地域扩张以及营销也会影响药品的销售额。尽管如此，分析发现 Large Pharma 的FIC抗肿瘤新药的销售额高于Biotech 。
在检查50种FIC抗肿瘤新药的销售峰值时，发现当 Large Pharma 作为FIC抗肿瘤新药的原研机构时，其峰值销售额占峰值销售总额的44%（图3A），Biotech 占40%，但是二者FIC原研药物数量分别为14%和46%，Large Pharma 原研药物的销售收入是Biotech 的3.6倍，此时这种差异使人震惊。
图3 FIC抗肿瘤新药的峰值销售额
售额差异分析
是什么造成了上述差异？作者首先考虑异常值的影响，列表中最畅销的药物K药——PD1抑制剂帕博利珠单抗，其销售收入远高于任何其他 FIC 药物， 2022 年销售额预估 $19.5B；其次为BTK抑制剂——伊布替尼，销售额是 $8.9B，但这些重磅炸弹级（峰值销售额>$1B）并不能解释 Large Pharma 与Biotech 的原研药物销售额的差异。Large Pharma 作为FIC抗肿瘤新药的原研企业时，57%（4种）为重磅炸弹，而Biotech 为原研机构时，只有22%（5种）药物产生重磅炸弹级销售额，其他机构研发的药物中，重磅炸弹占比为15%（3种）。Large Pharma 的FIC抗肿瘤新药的中位销售峰值是小药企的8倍多。总而言之， Large Pharma 与Biotech 均具有发现FIC畅销药物的能力。
其次，作者考虑到“ Large Pharma 的商业化能力是否推动了更高的销售额？”为此，作者重点分析了大药厂参与的38种FIC上市药物（图3B）。与Originated without any Large Pharma的中位销售峰值相比，由Large Pharma solely类别药物的中位峰值销售峰值是前者的6倍多。另外将Originated with Large Pharma involvement（包括Large Pharma solely）与Originated without any Large Pharma的中位药物销售峰值对比，前者是后者的1.5倍多。对此作者提出两种解释，首先，由大药厂作为唯一原研机构的药物高销售额是小样本（n=7）的结果，当扩大至大药厂参与研发的药物（n=13）时，偏差被纠正。此外，另一种解释是：销售差异是真实存在的，大药厂与其他机构合作研发的药物类似Biotech /学术界的研发药物，数据合并不适合。
Large Pharma 作为FIC抗肿瘤新药的唯一原研机构，是如何产生如此巨大的影响。Large Pharma 的商业化能力可以部分解释药物的影响差异，之外可能存在其他影响因素。作者提出三点猜测，（1） Large Pharma 从商业和临床战略部获取建议，面向患者更多以及尚未满足的领域；（2）即使，最初 Large Pharma 有较多的候选管线，但其具有严格的决策流程，后期会更加关注高影响力的的管线；（3） Large Pharma 具备充足的资源可以开发更多的适应症，并在更多地区的开展临床试验，提高产品的利用率，这种观点认为 “重磅炸弹并非天生，需开发建立“。以上猜测哪种是最重要的，需要更多的数据验证。
结
本文对过去十年上市的FIC抗肿瘤新药的评估验证了传闻：Large Pharma 的药物创新依赖于 Biotech 和学术界。但是为何当 Large Pharma 作为FIC抗肿瘤新药的唯一原研机构，更容易出现重磅炸弹，尚不清楚，作者提出几种假设。未来需要将样本扩充至肿瘤外疾病领域，了解不同领域的动态变化。本项研究重点关注FDA批准上市的FIC抗肿瘤新药，但也有第二代、第三代药物产品产生变革性影响，例如第三代EGFR抑制剂奥希替尼(全球销售额TOP11)，极大提升了携带EGFR基因T790M突变患者生存率。对不同领域的药物开展分析，有助于更好的理解不同机构在药物发现和开发中的贡献。
参考文献
[1] https://www.sohu.com/a/543886216_749427
[2] Kennedy KH, et al. Drug Discov Today. 2022. doi: 10.1016/j.drudis.2022.103456.
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