Nat Immunol：从流感到肺炎人体研究回答两者的细胞机制关联

研究人员已经证实流感病毒会损害监控肺炎球菌的免疫应答，尤其是单核细胞的活性。该数据使用了圣保罗研究基金会支持开发的软件工具进行解读。

特别是在冬天，有种常见的情况：你得了流感，很长时间不好，几天后，你就被确诊为肺炎了。

医务人员长期观察流感与肺炎的关系。现在，在英国，科学家们在一项由志愿者参与的研究中，对其基因和细胞机制进行了深入研究。

他们的研究成果发表在Nature Immunology杂志上，首次描述了一种控制肺炎球菌（引起肺炎的肺炎链球菌）增殖的细胞机制及其如何从鼻子运动到肺。报告还指出，在人类中，流感病毒引起的炎症损害了限制肺炎球菌的先天免疫。

这项研究是由炎症疾病研究中心（CRID）、圣保罗研究基金会（FAPESP）资助的研究创新和传播中心（RIDC）以及英国利物浦热带医学院（LSTM）的科学家共同完成。由比尔和梅林达盖茨基金会、英国医学研究理事会（MRC）和巴西改善高等教育人员协调机构（CAPES）以及FAPESP资助。

“基于我们对细胞、遗传和免疫应答机制的理解和分析，我们能够证明大多数与流感有关的死亡是由于流感后肺炎而不是流感病毒本身，”隶属于CRID的研究学者、论文的共同作者Helder Nakaya说。

根据研究结果，主要原因是流感病毒抑制了机体的先天免疫应答，特别是抑制了单核细胞工作，这种细胞是白血球或白细胞的主要类型，负责驱逐病毒和细菌等异物。

为了进行这项研究，研究人员招募志愿者接种减毒流感病毒和减毒肺炎球菌。这一程序在英国是允许的，研究期间没有志愿者患肺炎。

巴西方面的研究人员利用圣保罗大学药物科学学院（FCF-USP）开发的CEMiTool生物信息学软件，在FAPESP的青年调查人员资助项目的支持下，分析和解释了遗传和细胞数据。

“考虑到140名志愿者参与了这项研究，这个软件工具使我们能够在大量的样本中分析各种基因之间的相互作用。”Nakaya说。

肺炎球菌之旅

志愿者从英国每年冬天给市民接种的流感疫苗(Fluenz/Flumist)获得减毒活流感病毒，第三天后，通过鼻喷雾剂接受肺炎球菌感染。在整个冬季研究过程中，采集志愿者的血液样本、鼻拭子和鼻细胞进行分析。

“为了形成肺炎发展，细菌必须进入肺部。这种细菌在鼻子里长期存活而不会引起症状，特别是在健康成人中。然而，由于某些原因，特别是在较脆弱的病人中，细菌会从鼻子进入肺部。我们的研究集中于人如何精确地清除鼻腔细菌并防止其传播到肺部的机制，以及流感病毒如何改变这个过程，”该研究的主要研究者，LSTM的教授Daniela Ferreira说。

结果发现，由于流感病毒，鼻子里的细菌数量显着增加。“另一个重要方面是肺炎球菌的过度繁殖增加了患者将其传播给其他人的倾向。”Ferreira说，“所以这就导致两个问题：个体对肺炎的易感性增加，以及普通人群中肺炎球菌传播增加。”

当流感病毒通过抑制单核细胞抗菌活性而损害免疫应答时，细菌在鼻腔中开始繁殖。“我们分析了细菌进入肺部的基因和机制。我们还鉴定了生物标志物，该标志物在病毒感染和细菌感染不受控制的人体中表达更多。将来我们或许能够利用这些信息来开发更好的疫苗和治疗方法，”Ferreira说。

人与小鼠的不同之处

小鼠对肺炎球菌定植的免疫应答机制已得到深入研究，但对于人类仍知之甚少。研究人员首次使用减毒流感病毒和肺炎球菌挑战人类实验模型，发现与小鼠不同的是，人的鼻部细菌感染能迅速导致中性粒细胞活化，中性粒细胞是另一种类型的淋巴细胞总是存在于人类鼻子里，以及导致单核细胞的募集，单核细胞通过破坏细菌的囊泡（裂解）来清除鼻孔的细菌。

作者在文章中提到，这一发现“强调了用人类数据证实小鼠发现的重要性”。另一项发现是，减毒流感活疫苗可用于控制肺炎，肺炎是全球主要的健康问题，肺炎导致五岁以下儿童死亡人数比任何其他疾病都多。肺炎对老年人和患有慢性肺病的人、免疫抑制和病毒共感染的人也特别危险。

“关于整个过程最重要的一点是，人们需要流感免疫，流感疫苗也证明有利于避免肺炎，”Ferreira说。

研究人员现在正在分析相反的情况，当细菌感染首先发生，对流感病毒感染/传播会产生什么影响。

原始出处：Jochems SP, Marcon F, Carniel BF, et al. Inflammation induced by influenza virus impairs human innate immune control of pneumococcus. Nat Immunol. 2018 Dec;19(12):1299-1308.