胡新央教授：高出血风险患者的冠脉介入处理——从LEADERS FREE试验解读HBR患者的支架选择

在临床工作中，高出血风险（HBR）患者为临床医师制定合适的PCI治疗策略带来了极大挑战，如何平衡出血与缺血风险也往往让术者进退两难。如今，随着新一代药物支架的陆续上市，或许为广大HBR患者诊疗带来了新希望。2021年8月29日，在福建省医学会心血管病分会第二十五次学术会议暨第十三届海峡心血管病学论坛设置的“结构性心脏病介入诊疗进展学习班”上，浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授，结合LEADERS FREE系列研究，为HBR患者的诊疗策略带来了新的思考。

HBR患者支架选择现状

当前临床实践中，PCI手术患者中至少20%合并高出血风险（HBR），针对此类患者需要避免过长的双联抗血小板治疗（DAPT）以降低出血事件发生风险。为进一步规范化高出血风险患者的识别与管理，促进HBR患者相关临床研究的开展，2019年EuroPCR期间，针对HBR患者特别公布了ARC-HBR的14+6项标准，为高出血风险患者的识别及相关研究的开展提供了有力指导。

目前欧美已逐步建立通过支架选择来优化HBR患者的PCI治疗理念，并将BioFreedom？写入ESC指南，作为唯一一款适用于HBR患者使用1个月双抗治疗的支架。但国内HBR患者治疗的关注点仍在药物治疗方案的选择，并无具有充分循证医学证据支持的支架产品推荐，多数支架相关的大规模临床研究亦将HBR患者排除在外。虽然国内多款支架均在尝试证明其适用于HBR患者，并从短DAPT治疗方面进行了深入探索，但仅局限在产品设计与技术方面，缺乏充分的循证医学证据。

从LEADERS FREE系列研究看HBR患者治疗策略优化

2015年，新英格兰杂志发表了全球第一个针对HBR患者1m-DAPT治疗的前瞻性、双盲、1：1随机对照研究——LEADERS FREE研究。该研究探索了在HBR患者中分别植入BioFreedom？与BMS之后一个月DAPT治疗，再转为长期单药抗血小板治疗的临床结局。该研究共纳入2，466例HBR患者，主要安全性终点为包括心源性死亡、MI、一年期明确/可能的支架内血栓在内的复合终点；主要有效性终点为1年期临床驱动的TLR（优效性研究）。一年的随访结果显示，相较于BMS组，BioFreedom？组可显着降低主要安全性终点29%（9.4% vs. 12.9%，P=0.005）（图 1）。同时在有效性方面，相较于BMS组，BioFreedom？组显着降低临床驱动的TLR发生率50%（5.1% vs. 9.8%，P＜0.001）（图 2）。而在出血事件方面，两组并无显着统计学差异。

图1. LEADERS FREE研究主要安全性终点结果

图2. LEADERS FREE研究主要有效性终点结果

LEADERS FREE作为全球首个专门针对HBR患者进行的随机临床试验，为广大排除在临床研究之外的HBR患者提供了重要的循证医学证据。该研究结果也进一步证明了BioFreedom？植入术后一个月DAPT治疗转为单药抗血小板治疗在HBR患者中的安全性与有效性，从而使BioFreedom？ DCS成为HBR患者进行PCI治疗的标准选择之一。

2018年，TCT大会期间，LEADERS FREEⅡ研究重磅公布，设计为支持美国三类医疗器械FDA认证的关键性临床研究。该研究纳入美国、加拿大、欧洲等多个国家的1，203例HBR患者，将1年的心源性死亡和心肌梗死事件作为主要安全性终点事件，设计了非劣效性及优效性验证；将1年的临床事件相关的靶病变血运重建率作为主要有效性终点，并设计了优效性验证。研究在主要安全性终点方面取得了优效性结果（8.6% vs. 12.3%，P=0.0025）（图 3），在主要有效性终点方面亦同样取得了优效性结果（6.1% vs. 9.3%，P=0.0111）（图 4）；同时，在出血事件方面无统计学差异。LEADERS FREEⅡ研究在北美人群中重复性证实了BioFreedom？ DCS的安全性与有效性，且均优于金属裸支架BMS，为BioFreedom？ DCS在HBR患者的临床应用提供了有力的循证医学支持。

图3. LEADERS FREEⅡ研究主要安全性终点结果

图4. LEADERS FREEⅡ研究主要有效性终点结果

随着BioFreedom？ DCS成为HBR患者的标准疗法选择之一，随之而来的众多为HBR患者设计的支架也将BioFreedom？ DCS作为对照组进行随机对照试验，但至今仍未有一款支架真正取得优效性结果。以ONYX ONE研究为例，该研究将BioFreedom？ DCS作为对照组，共纳入1，996例HBR患者，但最终结果显示，有效性方面BioFreedom？ DCS不逊色与新型药物支架，同时在全因死亡率方面，BioFreedom？ DCS则具有更为显着的优势。

优秀设计造就优异临床疗效

在介入心脏病学不断发展的今天，对于HBR患者的关注越来越多。我国相关临床指南也已明确建议，对于HBR患者，推荐选择BMS，联合术后1个月DAPT治疗；或选择DES，联合相较于12个月“更短的”DAPT治疗。而随着BioFreedom？ DCS相关临床研究的开展，临床医师对HBR患者的特点有了进一步的了解，从而开始有针对性地制定个体化治疗策略，优化PCI治疗，为患者带来更好的预后。

BioFreedom DCS现已正式在国内上市，并且是中国药监局唯一批准（产品说明书明确注明）可对高出血风险患者进行1个月DAPT治疗的进口药物支架。其优异的临床效果与其卓越的设计密不可分。首先， BioFreedom？ DCS使用药物为Biolimus A9（BA9），BA9是一款高亲脂性的莫司类药物，可有效保持组织内药物浓度，从而抑制新生内膜的过度增殖，且由于其化学结构的特殊性，BA9相较于其他莫司类药物分解更慢，组织内药物半衰期约20天。其次，血管壁侧表面采用无聚合物的微孔结构表面（SMS）搭载BA9药物，实现靶向药物释放，98%的BA9药物会在28天内释放至血管壁组织，之后BioFreedom？ DCS在本质上成为BMS。最后，血流侧为裸金属表面，不影响血流动力学，进一步加速内皮化进程。

总 结

在HBR患者备受关注的今天，优化支架选择应成为HBR患者优化PCI治疗的重要部分。基于LEADERS FREE系列研究结果，BioFreedom？ DCS在欧洲已成为高出血风险患者标准化治疗推荐支架。BioFreedom？ DCS也是中国药监局唯一批准（产品说明书明确注明）可对高出血风险患者进行1个月DAPT的药物支架。BioFreedom？ DCS如今已积累了众多循证医学证据，证明了其对HBR患者带来的获益，未来期待国内开展进一步临床研究，验证BioFreedom？ DCS在中国HBR患者中的临床安全性及有效性，为其临床应用提供更坚实的循证基础。