盘点：膀胱研究进展
2019-09-26 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
晚期膀胱癌（BLCA）仍旧是一个临床挑战，目前仍旧缺乏有效的治疗手段。
最近，有研究人员阐释了BLCA中明显的、阶段性的代谢改变与醛脱氢酶（AOX1）功能的丧失有关。AOX1相关的代谢物对晚期BLCA具有很高的预测价值，并且他们的发现阐释了AOX1在BLCA恶化期间处于表观遗传沉默状态，机制是通过EZH2的甲基转移酶活性来实现。在正常膀胱上皮细胞中，AOX1的敲除能够重新连接色氨酸-尿氨酸途径，从而导致NADP水平的提高，进一步可能引起戊糖磷酸（PPP）途径代谢流的增加，从而促进核苷酸和合成增加并促进细胞浸润。NADP合成的抑制能够恢复AOX1 KD产生的代谢影响。AOX1的异位表达能够减少NADP的产生、PPP代谢流和核苷酸的合成，而在细胞系模型中减少细胞浸润，在肿瘤异种种植模型中抑制肿瘤的生长。进一步的AOX1功能获得和缺失确认了BLCA中，EZH2依赖的激活、代谢异常和肿瘤生长。
最后，研究人员指出，他们的发现强调了AOX1用于治疗的潜力，并为晚期BLCA预后标记的开发提供了基础。
复发性尿路感染（rUTIs）是极度常见的，且大约25%的女性在她们的起始感染后1年内经历复发。大肠杆菌ST131是一种具有全球多种耐药性的抗性克隆，并且与rUTI的高发病率相关。
最近，有研究人员在一名患有rUTI的女性中展示了ST131群体动态情况，时间从1970s开始，动态展示时间为5年。研究人员通过使用全基因组测序方法，鉴定了一个与rUTI和粪便菌群持久性有关的土著无性菌系（P1A），为rUTI在肠道内的存在提供了令人信服的证据。研究人员同样展示了P1A菌系具有大量的质粒多态性，从而导致了不同抗生素抗性共存现象，以及尽管经常治疗仍旧存在敏感肠内隔离区。
最后，研究人员指出，他们的纵向研究为单个个体内的克隆谱系提供了独特的全面基因组分析，并提出了一种可快速适应波动的抗生素治疗的广泛性耐药机制。
流行病学研究表明了膀胱癌（BCa）在不同性别中的发生率和预后具有明显差异。之前的研究表明了雌激素受体α（ERα）在BCa中具有保护性作用。然而，ERα通过怎样的机制来调节BCa的恶化仍旧需要进一步的阐释。
最近，有研究人员探索了ERα通过调控circRNA水平来抑制BCa浸润的机制。研究发现，ERα可以减少circ_0023642表达来抑制BCa浸润。染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素试验阐释了ERα能够通过调控其宿主基因UVRAG在转录水平上的表达来减少circ_0023642的表达。ERα降低circ_0023642水平随后可以增加miR-490-5p表达，从而导致EGFR表达的减少，进一步抑制BCa的细胞浸润。有研究表明circ_0023642能够与miR-490-5p直接结合。明显的是，miR-490-5p可以通过结合到位于EGFR mRNA 3'UTR的miR-490-5p的结合位点来调控EGFR的表达。体内小鼠模型的预临床研究确定了ERα/circ_0023642/miR-490-5p/EGFR信号途径能够抑制BCa的恶化。
最后，研究人员指出，他们鉴定的新信号途径能够为开发BCa新的治疗策略提供基础。
膀胱成像-报告和数据系统（VI-RADS）评分系统生成于2018年，利用多参数MRI对膀胱肿瘤扫描和报告进行标准化。该系统提供5分VI-RADS评分，提示逼尿肌受累的可能性。肌肉受累时患者预后变差，需要进行根治性切除手术。本研究旨在验证VI-RADS评分在识别肌肉受累性膀胱癌的价值。
本研究共纳入了340例膀胱肿瘤且行多参数MRI检查的患者。多灶性肿瘤患者选择最大负荷的肿瘤进行评价。由两名阅片者根据VI-RADS将膀胱癌进行分类，两名阅片者对组织学结果未知。比较VI-RADS评分与术后病理学结果，利用Cochran-Armitage检验比较VII-RADS识别逼尿肌受累的价值。结果为，共纳入了340例患者。在340例患者中，其中有255 (75.0%)为非肌肉受累，85 (25.0%)为肌肉受累膀胱癌。VI-RADS评分与成分与肌肉受累具有相关性(P < .001)。VI-RADS诊断肌肉受累的ROC 曲线下面积为0.94 (95% CI： 0.90， 0.98)，VI-RADS评分为3及3以上的敏感性和特异性分别为87.1% (95% CI： 78%， 93%)、96.5% (95% CI： 93%， 98%)。
本研究表明，膀胱成像-报告和数据系统评分能够高效地评价膀胱癌逼尿肌受累情况，应在术前进行纳入肿瘤体系评价。
目前膀胱癌的诊断和监测依赖膀胱镜检查，这是一种侵入性和昂贵的手术。以往基于尿液检测膀胱癌的研究主要集中在基于表达特定异常的肿瘤的靶向方法上。本研究的目的是通过全基因组甲基化和拷贝数畸变(CNAs)的评估来非侵入性检测膀胱癌。此外，还研究了游离(cf)DNA片段的大小。
研究人员对46例膀胱癌患者和39例无癌血尿对照者进行尿cfDNA的浅深度双端全基因组测序。通过（a）甲基化反褶积、(b)全局低甲基化、(c) CNA和(d)cfDNA大小剖面评估了不同组织的比例贡献。甲基化和拷贝数联合检测膀胱癌的敏感性为93.5%(低级别非肌肉浸润性疾病为84.2%)，特异性为95.8%。甲基基因组和CNAs的流行程度反映了疾病的分期和肿瘤的大小。多个时间点的采样可以评估残留的疾病和肿瘤负荷的变化。肌肉浸润性膀胱癌与较高比例的长cfDNA，以及来自肿瘤DNA富集基因组区域的较长的cfDNA片段有关。
研究表明通过甲基化和拷贝数分析可以通过无创检测尿cfDNA对膀胱癌进行诊断，而无需事先了解或假设存在特异性异常。因此，该分析方法可以作为一种液体活检可以帮助诊断及纵向监测潜在的肿瘤负荷，并可以进一步了解cfDNA的大小和片段差异从而提高膀胱癌的诊断水平。
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