肥胖相关性问题已成为国家难题
2017-11-03 贾薇薇 医师报
10月20日，中华医学会糖尿病学分会（CDS）肥胖与糖尿病学组年会在南京召开。 “我们都是工作在糖尿病和肥胖领域第一线的奋战者。肥胖与糖尿病学组由邹大进教授创立，现在由我来接力。在CDS的指导下，学组进行了颇有成效的工作，一年一度的学组年会是体现学组工作的重要环节，参加年会的人数逐年增多，医生的学习热情也不断高涨。此次年会设置了近30场主题讲座，共同探讨交流肥胖与糖尿病领域在临床工作及研究的进展
“我们都是工作在糖尿病和肥胖领域第一线的奋战者。肥胖与糖尿病学组由邹大进教授创立，现在由我来接力。在CDS的指导下，学组进行了颇有成效的工作，一年一度的学组年会是体现学组工作的重要环节，参加年会的人数逐年增多，医生的学习热情也不断高涨。此次年会设置了近30场主题讲座，共同探讨交流肥胖与糖尿病领域在临床工作及研究的进展。” CDS肥胖与糖尿病学组组长祝之明教授表示。
【开幕式致辞】
CDS副主任委员邹大进教授表示，“肥胖是慢性疾病的发动机。如果肥胖得不到控制，那么慢病控制将无从谈起。因此，每年的肥胖年会尤为重要，越来越受到关注，吸引了国内众多专家学者，也取得了富有成效的研究成果。希望各位能在此次年会上有更多收获。”
江苏省医学会常务副会长陈亦江教授指出，此次会议对于落实“十九大”报告，促进“健康中国”发展战略具有重要意义。
“‘十九大’提出，我国社会主要矛盾已经转化为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾。对于医疗卫生来讲，更是如此。广大群众对于健康的不断渴求与现今医学提供的服务不均衡，特别是城乡之间、城市之间、东西部之间、发达地区与欠发达地区之间的矛盾，越来越明显。因此，医疗卫生面临着重大转折。”陈教授表示。
“‘健康中国’战略首先需要实现精准诊断与精准治疗，生活方式和代谢性疾病基本可实现精准诊断。如糖尿病的诊断，包括胰岛素绝对不足、胰岛素相对不足以及胰岛素不敏感等，基本可通过精准诊断实现精准治疗。因此，四大疾病首先能够突破的即是代谢与内分泌疾病，历史赋予我们重大责任，希望通过这次会议使大家共同学习、共同进步。” 陈教授表示。
肥胖是代谢性疾病的共同土壤
上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科王卫庆教授指出，肥胖可造成多种代谢性并发症。肥胖及相关疾病占死亡原因的前十位，已成为全球范围流行病。
全球肥胖人口骤升
调查显示，1975-2014年，40年间，全球肥胖人口从1.05亿人骤升至6.41亿人。而过去30年间，中国成人超重/肥胖患病率由3.7%迅速增加至39%。肥胖是多因素复杂性疾病，由环境因素、遗传因素、肠道菌群等共同作用。
王教授强调，应聚焦肥胖致病性因素研究，建立完善生物样本的人群队列，进行多组学分析（精细表型、基因组学、代谢组学、肠道菌群宏基因组学）以及功能研究（新发病机制、新生物标记物、新治疗方法），最终解决肥胖问题。
中国青少年肥胖研究显示 基因变异增肥胖风险
中国青少年肥胖研究队列创建年龄＜30岁且BMI≥30 kg/m2的中国青少年肥胖队列，纳入2500例肥胖患者和1500例正常体重对照人群，收集40 000份包括血清、尿液、DNA、大便、脂肪等生物样本，进行肠道菌群宏基因组测序、代谢组学、外显子组测序，进而发现易感或益生菌、生物学标记物及候选基因。
结果显示，通过外显子测序发现LGR4激活变异A750T，增加2.33倍肥胖风险；候选基因靶向测序发现NPC1低频失活变异增加肥胖风险，且存在性别差异。
肥胖人群肠道菌群基因数目下降
人体肠道内寄居着一千余种肠道共生菌，细胞数目是人体细胞数目的10倍，编码超过1000万基因，是人类基因数目的500倍。研究发现，肥胖人群肠道菌群基因数目下降，细菌多样性下降；且其肠道菌群β多样性升高，提示菌群异质性增加。同时，217个肠道共生菌丰度在肥胖人群中发生显着改变，正常人富集肠道共生菌关联程度远高于肥胖人群共生菌，拟杆菌和阿克曼氏菌在正常人中高度富集。
王教授指出，肥胖人群细菌代谢通路、血清代谢物均发生改变。肠道共生菌与血清代谢物变化相关，拟杆菌丰度与血清谷氨酸、支链氨基酸、芳香族氨基酸成显着负相关，血清谷氨酸在肥胖人群升高最显着，且与肠道共生菌的相关性最多。
抓住主要矛盾 解决PCOS根本问题
上海长海医院内分泌科邹大进教授介绍了代谢手术治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的进展。邹教授指出，PCOS是育龄女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病，表现为无排卵、高雄激素血症及超声显示卵巢的多囊性改变。约60%的PCOS伴有肥胖，肥胖女性至少30%伴有PCOS；而肥胖与PCOS是否有必然联系仍不清楚。另外，约40%～50% PCOS伴有代谢综合征（MS），表现为高血压、高血脂、肥胖、胰岛素抵抗及糖耐量异常。
肥胖PCOS的对因治疗手段仍缺乏
生活方式干预是肥胖PCOS的一线治疗方式，但目前仍缺乏对于代谢异常的有效对因治疗。研究显示，体重下降5%即可使月经不调与多毛症得以改善，恢复空腹胰岛素、血糖水平，减少卵巢囊泡数量，提高生育能力及改善母子肥胖相关并发症，并增加排卵诱导的成功有效性。
邹教授表示，对于超重/肥胖的PCOS女性而言，仅凭饮食控制、运动等生活方式获得和维持减轻体重10 kg以上非常困难。且仅有15%的人通过生活方式减重能达到长期维持，目前药物减肥的作用尚十分有限。通过改变生活方式来改善 PCOS 患者代谢异常的效果并不理想。
手术治疗PCOS的临床获益
邹教授举例说明了手术治疗PCOS的获益。目前最常用的3种腹腔镜下代谢手术包括：胃旁路手术、可调节胃束带术、袖状胃切除术。邹教授总结代谢手术治疗PCOS的机制为：雄性激素下降，性激素结合球蛋白升高，恢复雌/雄激素比值，改善多毛，恢复女性特征； 改善胰岛素抵抗，缓解糖尿病、高血压等代谢综合征；减轻体重，改善形象，恢复自信；恢复正常月经周期，改善排卵，促进自然受孕。大量研究为代谢手术的获益提供了证据。
研究显示，BMI下降5 kg/m2是术后怀孕的强预测因素（OR=20.2），可见体重下降是提高生育能力的关键。另有研究显示，代谢手术减重效应持久（腹部脂肪下降明显），骨密度保持不变；且术后卵泡期缩短，术后3个月缩短平均6.5 d，术后6~24个月缩短7.9~8.9 d。
代谢手术治疗PCOS仍缺少中国数据
WHO对于无排卵性不孕妇女PCOS的指南声明建议，减重手术可考虑用于改善PCOS妇女生育结局，需具备以下条件：无排卵；BMI≥35 kg/m2；已接受强化的结构性生活方式干预方案（包括减少饮食能量摄入、运动和行为干预等）至少6个月。
邹教授提示，对于决定行代谢手术的患者，应注意以下问题：患者术前应知晓手术风险及术前、术后可能存在的营养不良并得到专业指导；怀孕尽量避免在体重下降最快的阶段；术后6~12个月内尽量避孕；术后孕期需严密监测胎儿生长。
邹教授表示，代谢手术治疗PCOS证据存在局限性，缺乏RCT研究证据、研究病例数少，同时缺乏亚洲人群，尤其是中国人群的数据。
脂代谢调控
清华大学生命科学院 李蓬
肥胖诊疗多器官间协作 多靶点治疗是关键
肥胖是由多因素引起，因能量摄入超过能量消耗，导致体内脂肪积聚过多，达到危害健康程度的一种慢性代谢性疾病。
肥胖诊断标准（2014）
李蓬教授介绍，脂肪组织是能量的主要储存器，脂滴是脂肪储存的亚细胞器。能量代谢包括能量吸收、转化、调节、消耗和储存等多个环节，由多个组织协调合作而达到平衡。
脂滴作为脂代谢的核心细胞器可特异储存中性脂，其数目和大小与脂代谢的平衡密切相关。脂滴储存增多导致肥胖发生，并引起胰岛素抵抗、缺氧、脂毒性等。
李教授等研究发现，CIDE蛋白可通过促进脂滴的融合而调节脂肪的储存和肥胖的发生，是肥胖和胰岛素抵抗的重要调控因子。CIDE蛋白敲除可抵抗高脂饮食引起的肥胖和脂肪肝的发生。
CIDE 介导的脂滴融合是肥胖发生的细胞生物学基础，此过程包括脂滴运动、蛋白质富集、融合孔形成及脂肪转移等，由一系列分子协调作用。
因此，肥胖及其并发症的临床治疗，可考虑以脂滴作为治疗靶点，并综合评估多器官间协作、多靶点治疗是关键。
盐代谢与肥胖
重庆大坪医院高血压内分泌科 祝之明
减盐新举措：促进盐排泄 干预盐味觉
祝教授介绍，研究显示，盐摄入与儿童青少年肥胖程度呈正相关。
美国国家膳食营养调查6235例患者的随访研究发现，超重及肥胖患者盐敏感性增强：钠盐摄入量每增加1 g/d，超重及肥胖人群收缩压显着增加，且其平均收缩压水平显着增高。
祝教授指出，高盐是肥胖潜在的危险因素，肥胖与高盐摄入是难治性高血压的重要原因，但目前有效的减盐和减肥措施不多，使难治性高血压增多。
祝教授指出，对于肥胖导致钠水潴留，其发生机制复杂，肥胖常合并盐味觉敏感性改变致摄盐量增多，肾脏受损致盐排泄障碍，进而导致钠水潴留与高血压。同时，高盐摄入抑制脂肪生成，减轻体重，但导致脂肪炎症反应等病态 。
对于评估人群摄盐量的方法，祝教授指出，24 h尿钠测定是评价人群盐摄入量的金标准，美国心脏协会规定用尿钠估计盐摄入量时，应收集多个24 h（至少2次）尿钠来估计其真实值。此指标客观，易于质控，可较好反应盐摄入情况，但样本留取以及标准评判较复杂，多次留取困难大。
目前，限盐的主要措施包括健康教育（宣传教育、使用盐勺等）、使用低钠高钾盐、逐步减盐（减少加工食品中的盐含量）等。但目前摄盐量并未得到有效控制。
促进盐排泄及干预盐味觉可作为新的减盐措施。同时，代谢手术也可有效减肥及改善盐代谢。
代谢健康型肥胖
南京大学医学院附属鼓楼医院 毕艳
代谢健康型肥胖为动态演变的一个阶段？
目前，肥胖在全球范围内流行，其患病率迅速增长。大量证据表明，肥胖与代谢异常密切相关，肥胖及其合并症严重危害人类健康，且是多种疾病（高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病）的独立危险因素。
毕教授表示，随着对肥胖的深入研究，代谢健康型肥胖（MHO）作为一种特殊的肥胖亚型被定义为除肥胖外，无其他代谢并发症(高血糖、血脂异常、高血压)，且胰岛素敏感性良好的一类疾病。在全球患病率约为12％～34％，其波动范围大，可能与无统一的判断标准相关。
研究发现，不同亚型的肥胖人群在2型糖尿病发病风险、心血管病风险及全因死亡等均存显着差异。MHO的发病风险显着高于正常体重正常代谢者，但明显低于代谢异常型肥胖患者。
毕教授指出，MHO可能是非肥胖的代谢正常状态向代谢异常型肥胖的动态演变过程中的一个阶段。深入研究其内在发生机制将推动当前对肥胖症异质性的重新认识，同时也表明，肥胖的干预策略不能局限于只注重体重的控制，更应注重代谢状况的全面改善。
毕教授表示，以脂肪组织免疫功能紊乱为治疗靶点，可能在未来成为肥胖等相关代谢类疾病新的治疗策略。
代谢调控与中枢性肥胖
复旦大学附属华山医院 李益明
下丘脑性肥胖诊治仍是临床难题
李教授指出，下丘脑性肥胖指下丘脑能量稳态调节系统结构或功能损伤引起的食欲亢进和短期内体重显着增加综合征。其最常见病因是肿瘤，肿瘤本身及其治疗手段，如手术、放疗等引起的下丘脑结构破坏均可能导致机体能量代谢紊乱。
其中，颅咽管瘤引起下丘脑性肥胖最常见。也有研究称，垂体大腺瘤、胶质瘤、脑膜瘤、畸胎瘤、脊索瘤、生殖细胞瘤、星形细胞瘤、神经节细胞瘤、白血病等多种颅内肿瘤均可引起下丘脑性肥胖。
研究显示，儿童及成人颅咽管瘤患者手术联合或不联合放疗后肥胖患病率为42%~66%；一项对54例颅咽管瘤手术伴或不伴放疗的患者进行为期49年（6~76年）随访的研究发现，颅咽管瘤患者肥胖患病率是当地正常人群的4倍（40% 和10%）。
肉状瘤病是一种全身多系统受累的肉芽肿性疾病，其中约1%可累及下丘脑。因下丘脑炎症发病率低，目前关于下丘脑炎症引起下丘脑性肥胖的报道均为少数病例。
下丘脑性肥胖的临床特点为食欲亢进（最主要的临床特征之一，难以自制的摄食增多、异常的摄食行为）、能量消耗下降（基础代谢率及体力活动评分均降低）、体重增加模式（下丘脑受损后突然开始，迅速加速，1年内到达高峰，随后进入稳定阶段）以及合并多种代谢紊乱（高脂血症、糖尿病、代谢综合征等）。
李教授介绍，下丘脑性肥胖的治疗方式包括饮食和生活方式干预，推荐低能量、营养均衡饮食以及规律体育锻炼；药物治疗除纠正甲状腺功能降低，尚无标准药物治疗方案；减肥手术后长期随访患者体重多保持稳定，胃旁路术后体重下降幅度大于其他术式。
下丘脑性肥胖的诊治是临床难题，目前缺乏有效的药物治疗方案，新治疗方案的有效性也有待进一步验证。
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