ASA 2017 知识更新：肺动脉高压与右心功能衰竭的围手术期管理

肺动脉高压与右心功能衰竭的围手术期管理

Jacob Raphael，Ronald Pearl

前言

肺动脉高压（Pulmonary hypertension，PH）增加围手术期发病率及死亡率，尽管PH的多样化治疗方法显著改善了患者的预后，但PH仍然是心脏/非心脏手术围手术期的高危因素。此外，PH可以导致右心功能衰竭，右心功能衰竭提示患者预后不良。要管理好PH和右心功能衰竭的患者，需要了解肺生理学，避免术中肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）升高。治疗的关键是降低PVR并改善潜在的右心功能衰竭。

PH的定义，分类和流行病学

肺循环是低压力低阻力的循环，正常的肺动脉收缩压、舒张压及平均肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）分别为22mmHg、10mmHg及15mmHg。PVR正常值为90～120dynes • s • cm^–5。

PH是指mPAP超过25mmHg或者PVR超过250dynes • s • cm^–5。mPAP超过50mmHg或者PVR超过600dynes • s • cm^–5就是严重PH。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）最新的PH临床分型已经出版，主要分为五型：①肺动脉高压（原发型，遗传型，药物/毒物引起的，其他病因如结缔组织疾病或肝肺综合征引起的）；②肺静脉阻塞性疾病（新生儿持续性PH，原发或继发性左心系统疾病相关的PH）；③肺部疾病和/或低氧血症引起的PH（慢性肺病，睡眠呼吸性疾病，肺泡换气功能障碍）；④慢性血栓栓塞性PH；⑤不明原因/多因素引起的PH（糖原沉积病，闭塞性肿瘤）。毛细血管前和毛细血管后PH的区别是理解PH患者血管及血流动力学变化的基础。毛细血管前和毛细血管后疾病的血流动力学特点见表1。

表1  PH的血流动力学特点

mPAP—平均肺动脉压；PAWP—肺动脉楔压；PVR—肺血管阻力；CTEPH—慢性血栓栓塞性PH；CO—心排出量；高心排出量出现于高代谢的情况，如全身性肺分流（只有肺循环），贫血，甲状腺功能亢进，门脉高压，脓毒症等。

       围手术期PH最常见于心血管疾病（毛细血管后）或肺疾病（毛细血管前）。左心室收缩/舒张功能障碍及二尖瓣疾病均会导致左心房压力（LAP）升高。LAP升高进而引起肺静脉压力、PAP及PVR升高，先天性心脏病的左向右分流逐渐增加了肺血流量，使得肺血管平滑肌肥大纤维化，最终导致PVR的增高。诸如慢性气道梗阻性疾病之类的呼吸系统疾病，其引起PH的原因至少部分和缺氧性肺血管收缩有关。PH初期只是血管收缩，可以轻易通过使用血管扩张剂逆转。但是随着潜在的病理学进展，血管收缩会引起平滑肌细胞肥大，血管管腔变窄。应用血管扩张药数周到数月可以改善平滑肌细胞肥大。疾病进一步进展导致纤维化和更多的顽固疾病，这一阶段的治疗更加困难，应用血管扩张剂以期降低PVR可能仅降低了SVR并导致低血压。内皮功能障碍也可以引起前列环素和血栓素比值下降，同时氧化亚氮（NO）生成减少。前列环素是一种血管扩张药，可以抑制血小板聚集，平滑肌细胞增生。血栓素A2则刺激血管收缩，引起血小板聚集。NO通过环鸟苷酸（cGMP）引起血管扩张并抑制增生。所有类型的PH都会引起NO生物利用度下降。磷酸二酯酶-5（PDE-5）将cGMP降解为无活性的5GMP，血管内皮平滑肌细胞和右心室的PDE-5表达都增加了。PAH和肺血管内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的表达增加有关。肺血管内皮素-1引起血管收缩并可以导致平滑肌细胞增生。因此，治疗PH的重点在于抑制血管收缩，主要药物有ET-1受体阻滞剂（波生坦、安贝生坦、马西替坦），前列腺素类（依前列醇、伊洛前列素、曲罗尼尔），PDE-3/5抑制剂（分别为米力农或西地那非、他达拉非）及直接血管扩张剂，主要是NO吸入剂。

肺血管阻力（PVR）

和体循环相比，肺血管壁较薄，血管平滑肌在小动脉稀疏分布。因此，CO的增加引起开放的血管扩张，之前关闭的血管开放，导致了PVR的下降。这意味着临床上使用正性肌力药或者增加血容量来升高CO可以被动的降低PVR。这种关系在疾病状态下的肺循环中变得不那么明显了。内皮细胞在维持较低的静息肺血管水平方面起到了重要的作用，内皮细胞功能和内源性血管扩张剂的变化和PH的进展息息相关。治疗PH的重要环节是理解这些因素如何改变PVR。氧气对PVR的影响很大，肺泡缺氧时会产生强大的血管收缩作用。小范围的肺泡缺氧会引起肺血分流，PVR改变不明显。这种情况下，缺氧性肺血管收缩（HPV）改善通气/血流比值，是一种保护性机制。治疗PH时这点很重要因为所有的静脉血管扩张药均会抑制HPV并可能导致动脉血氧分压下降（PaO2）。大面积的缺氧导致PVR增加且PAP也增加。酸中毒是另一个血管收缩剂，而碱中毒使肺循环血管扩张。高碳酸血症和低碳酸血症可能通过影响pH值来改变PVR。肺不张可以通过刺激HPV和机械压缩来增加PVR，因此PH患者应该充分肺扩张。但是PEEP可能导致过度通气，其本身可能引起PAP增加。充分氧合和治疗酸中毒（呼吸或代谢）始终是PH治疗最重要和第一线方法。交感神经刺激、低体温、儿茶酚胺也是增加PVR的重要原因。

肾上腺素受体：α-1肾上腺素能受体和β-2肾上腺素能受体是肺血管循环中临床最相关的受体，β-2受体激动剂降低PVR，而α-1受体激动剂升高PVR。这些受体分布密度没有体循环高，所以推测激动剂的作用被削弱了。而且肺循环的阻力通常很低，因此β-2受体激动剂作用不大；然而PH时β-2受体激动剂降低了PVR。而α-1受体激动剂升高PVR但不同于对体循环阻力（SVR）的影响，其原因是分布于肺循环的平滑肌细胞较少。β-2受体主要作用于血管内皮，因此内皮功能障碍时其功能是削弱的。

右心室（RV）

右心室是一壁薄、新月形的结构，这种构造是容量室，而壁厚的左心室（the left ventricle，LV）是压力室。尽管后负荷范围广泛，LV仍可以维持一个恒定的排出量，而RV对PAP的变化更为敏感。mPAP急性升高至40mmHg以上时，即使RV收缩功能正常，其射血分数也会下降；而RV收缩功能受损时对急性后负荷的增加更为敏感。换言之，PAP的慢性改变使得RV肥大，从而维持相对正常的排出量。RV功能正常时，由于主动脉和RV之间持续的压力梯度-冠状动脉灌注压（PP），冠状动脉血流在心脏收缩期及舒张期是持续存在的。RV的血/氧供应和体循环压力成正比，RV压力成反比。体循环低血压或者RV压力增高会导致RV CPP。RV需氧量和RV压力、RV容量、心率成正比，所以RV压力增高不仅降低了RV的氧供，还增加了RV需氧量。因此使用血管扩张剂降低PAP及RV压力在PH和RV衰竭的治疗中至关重要。同时，避免全身低血压十分重要，因为这可能导致CPP降低。

右心功能衰竭

RV功能衰竭最常见于急性或慢性压力负荷超标。急性RV后负荷增加很难耐受，而逐渐增加的压力负荷可以在出现症状前耐受多年。慢性PH时RV可能肥厚并产生系统压力。最终PH导致右心室扩张，RV每搏量下降，全心功能下降。缺血和梗死也可以导致RV衰竭。尽管心绞痛多见于LV缺血，但RV冠脉血流量下降或者RV需氧量增加时也会引起心肌缺血。RV缺血也可见于体外循环（CPB）时心肌保护不足。三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）和房间隔缺损引起的容量超负荷也会导致RV衰竭。

PH和RV衰竭的常见症状是呼吸困难、疲劳、运动耐量下降、晕厥和胸痛，其体征是外周水肿、呼吸急促、心动过速、颈静脉扩张及肝肿大。触诊和听诊可以发现RV抬举和三尖瓣反流。CVP正常值小于5mmHg，RV衰竭时可以增加至20mmHg以上。PH和RV衰竭也会导致左心功能改变，心室之间的相互关系发生于PVR增高和RV舒张末容量和压力，室间隔向LV空腔凸出。PH增加了RV的后负荷，进而引起RV压力和容量增加，同时RV每搏量减少，LV前负荷下降最终导致CO下降。RV容量和压力增加同时也会减少冠状动脉血流并加重RV缺血，而缺血进一步降低CO。PH的治疗包括降低PVR的血管扩张剂，改善RV功能的正性肌力药物，优化心室容积，以及纠正酸碱平衡和氧合状态。治疗PH和RV衰竭需要对血流动力学进行持续评估，患者最好行动脉置管并放置PA导管，经食管超声心动图（TEE）是一重要工具，可以协助临床医师诊断和处理病情。明确患者是否有RV衰竭、PH或者二者皆有非常重要，不合并RV衰竭的PH患者其治疗主要是血管扩张剂的应用，而不合并PH的RV衰竭患者其主要治疗是正性肌力药，还有利尿剂和血管收缩剂。合并PH和RV衰竭的患者通常需要血管扩张剂和正性肌力药联合应用。

诊断和治疗

超声心动图依然是筛查评估PH可能性和评价RV功能的首选方法。右心导管检查是确认诊断和判断PH严重程度的金标准。超声用来判断RV功能不如LV功能的评估那样直观，但仍可以评估RV功能。RV功能不全的超声征象包括RV游离壁运动能力下降、RV扩张或肥厚、RV形态从新月形变为圆形、室间隔凹陷或凸出右向左分流。RV肥厚是指舒张末RV游离壁厚度超过5mm，RV扩张是指舒张末RV横截面积超过LV的60%。RV收缩功能障碍会降低三尖瓣环收缩期位移（TAPSE），此外，三尖瓣反流常见于PH和RV衰竭患者且其反流速度可以用来评估PAP（伯努利方程）。

PH患者的治疗分为一般性支持治疗和特定药物治疗。一般措施包括PH的病因治疗、身体锻炼、康复督导、感染控制、生育控制和怀孕管理。支持治疗包括抗凝治疗、利尿和氧气治疗。药物治疗包括钙离子拮抗剂，钙离子拮抗剂是治疗原发性PH的传统方法，尽管只对一小部分患者有效。合成的前列环素类似物例如依前列醇、伊洛前列素和曲罗尼尔对原发性PH患者有效。依前列醇半衰期短，常温下仅能稳定8h，因此需要连续静脉注射或吸入给药。伊洛前列素可以静脉注射、口服给药或气溶胶形式给药。PH和CTEPH患者在吸入伊洛前列素后临床症状得到了改善。另一类药物——内皮素受体拮抗剂（波生坦、安贝生坦和马西替坦）在PH治疗中也有效。研究表明此类药物不但可以改善患者运动能力和血流动力学，推迟恶化时间，还可以降低患者死亡率。磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非和他达拉非等，是可以口服的强有力的肺血管扩张剂。以上药物的运动可以改善PH患者的运动耐量、症状和血流动力学。利奥西呱是一种新型药物，可以刺激可溶性鸟苷酸环化酶，从而增加cGMP，并且已经证实对PH及CTEPH患者有效。心肺移植或双肺移植可以有选择的在部分患者实施。

麻醉管理

术前评估

需要明确告知患者严重并发症的可能性且导致住院时间可能延长甚至死亡。手术死亡率和PH严重程度及手术类型相关。大多数PH患者围手术期预后的研究都是小样本的回顾性病例分析。Memtsoudis等的研究样本量较大一些，他们将3302例合并PH的全髋或者全膝关节置换术患者与非PH对照组进行了配对研究，结果发现，PH组患者的死亡率校正风险比对照组增加了4～4.5倍，合并原发性肺动脉高压的患者死亡率最高。

PH患者的术前评估首先需要评估患者的总体功能状态风险，除了详细的病史和体格检查，还需要补充必要的检查结果。纽约心脏协会（NYHA）心功能分级是预测预后的重要手段，如果经过治疗，三、四级患者可以改善到一、二级状态，其预后较好。六分钟步行距离（6MWD）可以用来评估PH患者运动耐量，小于300米者死亡率增加。术前检查包括实验室检查、ECG、超声心动图、胸片及较新的右心导管检查。超声心动图无创、简便，可以很好的判断心室功能和PH严重程度。超声心动图评估不良预后的指标有：右心扩张、三尖瓣环移位及心包积液。右心导管检查可以确证PH，评价RV功能并区分毛细血管前及毛细血管后PH。外科手术前应该回顾患者用药并达到最佳治疗效果。抗PH药物要持续使用，禁食时可以临时改用吸入制剂（NO吸入剂，佛罗兰）或静脉药物（依前列醇，米力农）。

监测

诱导前有创动脉血压监测可以较早的发现血流动力学不稳定并可以间断行动脉血气分析来判断是否充分通气。严重PH患者或存在持续右心衰的轻中度PH患者建议术中使用TEE和/或肺动脉导管。TEE可以测量收缩期肺动脉压，观察右心室充盈以指导容量治疗。有研究显示TEE的应用在50%的高风险非心脏手术患者中引发了整个治疗手段的改变。术中应用肺动脉导管（PAC）存在争议，绝大多数的研究无法证实术中使用PAC对患者有益。尽管如此，术中放置PAC为围手术期的监测提供了直观连续的肺动脉压、肺血管阻力监测及液体或者药物引起的血流动力学改变。尽管死亡率没有下降，PAC可以持续使用到术后重症监护病房。重要的是PAC置管有一定的风险，所以置管前一定要充分评估。

麻醉诱导及维持

PH及RV衰竭患者的诱导对麻醉科医师而言是一种挑战，预防PH危象和RV衰竭依赖于右心室和肺循环的最佳动力学匹配。患者通常处于高交感兴奋状态，儿茶酚胺活性受到抑制。

因此，诱导时患者可能出现严重的血流动力学代偿。滴定剂量的麻醉药物、依托咪酯和氯胺酮可能是合适的诱导药物，同时血压维持在一个基础目标值。NO和氯胺酮增加PH患者的PVR，但是在儿童患者，两者均不增加PVR。吸入麻醉药对PVR影响不大，但是会降低心肌收缩力，所以RV衰竭患者慎用。表2总结了主要麻醉药物对RV收缩力和后负荷的影响。对行外周手术的患者而言，如果能够维持前负荷和后负荷，局麻或区域阻滞麻醉更为理想。

表2  麻醉药对RV收缩力和肺血管阻力的影响

自主呼吸转变为正压通气可能会显著增加PVR和RV后负荷，RV功能正常的患者这种影响很小，而PH及RV衰竭患者肺过度通气或者PEEP过高都会显著降低CO。因此，最佳通气策略包括低潮气量和低PEEP，同时要避免高碳酸血症。其他如体位、气腹或膈肌上抬也会增加右室后负荷并可能引起急性的肺动脉高压危象。应该尽量避免低氧血症、高碳酸血症和酸中毒，因为这些因素都可能显著升高PVR。因为刺激交感会对右室后负荷产生不良后果，因此放置喉镜和气管插管前必须保证足够的麻醉深度。

总的来说PH患者血压低，对失代偿很敏感，目标是维持麻醉前血流动力学稳定。因此麻醉诱导前需要行有创监测。用小剂量血管收缩药如去甲肾上腺素或血管加压素补偿麻醉药物引起的SVR下降是一种安全有效的方法。RV收缩功能正常时容量负荷可以增加PH患者的RV排出量，而合并RV衰竭时，容量负荷则是有害的。这种情况下，容量负荷会导致RV扩大进而LV容量减少，CO下降。最好是在TEE指导下监测CO和RV、LV功能，以便指导补液容量。当RV容量超负荷时，硝酸甘油扩血管或者利尿治疗可以改善RV功能。

维持主动脉和右室的压力梯度差是通过拟交感神经药物和非拟交感神经血管收缩药物实现的。去甲肾上腺素和血管加压素改善了右冠状动脉的血供，降低了肺/体循环的血管阻力比，增强了右心室收缩力并轻度改善了心排出量。然而，这些药物对右心衰死亡率影响的证据很少。心肌收缩药可以增强右室收缩力，例如肾上腺素、多巴酚丁胺、左西孟坦均对右心衰治疗有效。心肌收缩药对减少PH相关总体死亡率方面有一定的影响。这类药物适用范围广、给药方便，围手术期应用多。正性肌力-血管扩张药例如磷酸二酯酶-3抑制剂（米力农）比常规的单纯心肌收缩药效果更好。研究表明磷酸二酯酶-3抑制剂减低PVR的效果明显优于降低SVR。然而SVR降低可以影响严重PH患者的右冠状动脉血流，因此这类药物要谨慎使用。2010年，磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非被批准用于静脉治疗PH，这对已经在围手术期使用这类药物的患者而言，是一个很有吸引力的选择。

选择性吸入肺血管扩张药（NO吸入剂或前列环素）本身对系统血压没有影响。这类药物通过减少肺内分流改善氧合，这在合并PH的ARDS患者中十分重要。NO吸入剂通过肺泡扩散至肺血管平滑肌，刺激cGMP的产生并引起血管扩张。NO可以迅速被血红蛋白结合失活从而避免了其代谢产物导致的全身性血管扩张。PGI2吸入剂通过增加平滑肌cAMP引起肺动脉血管扩张，但在引起全身反应前就被水解了。吸入性血管扩张药有改善通气/血流异常患者PaO2的潜能。这类药物是吸入制剂，其扩张作用主要局限于通气范围，因此可以改善通气/血流比并减少分流。有报道指出长时间使用NO吸入剂会导致肺炎复发、并对肺组织造成直接毒性损伤。前列环素及其类似物是NO的替代药物，已经有一些文献报道了前列环素吸入剂应用于围手术期治疗。尽管临床意义不显著，NO和前列环素因其对血小板的抑制都可能增加出血风险。NO需要特殊的气体给药装置，而PGI2及其他类药物只是简单的喷雾剂。

术后处理

大多数PH患者需要在重症监护病房复苏，其疼痛管理应该有一个优化方案，包括区域阻滞和非阿片类药物。呼吸衰竭（60%）和右心衰竭（50%）是最常见的导致发病和死亡的原因。心房快速性心律失常和右心衰竭及死亡相关。因为该药这类患者对β受体阻滞剂的耐受力较差，应该避免使用而改用胺碘酮。例如出血、感染之类的术后并发症必须及时控制和治疗。PH患者的右心功能是“前负荷依赖”的，而容量负荷过度是有害的。最重要的是应用血管收缩药和正性肌力药维持血压，必要时置换血容量。术中开始应用血管扩张药必须持续使用并缓慢减药直至回复患者术前水平。

PH和妊娠

纵观历史，众所周知，妊娠对合并PH的女性构成了很高的风险。对PH患者，目前依然建议避免怀孕并提前终止妊娠。内皮素受体拮抗剂由于其致畸作用，禁止在妊娠期使用。但是前列环素类、PDE抑制剂及NO吸入剂可以使用，钙通道拮抗剂也可以使用。

尽管早期的研究发现合并PH的妊娠女性其死亡率高达50%，近期的数据统计发现死亡率下降了，但仍无显著差异。尽管自然分娩可以降低出血感染风险，但择期剖宫产术可以更好的控制风险、多学科共同参与并制定最佳镇痛方案。虽然大多数中心选择择期剖宫产术，但最佳麻醉方案（全麻对比神经阻滞）仍存在争议。大多数合并PH的妊娠患者死亡发生于妊娠期间，主要原因是右心衰竭和肺血栓栓塞，因此合并PH的妊娠患者最重要的是要预防栓塞，但尚未普及。

小结

PH及RV衰竭患者的最新治疗进展及处理方法改善了患者的预后，而这些高危患者需要专业中心的多学科治疗团队。越来越多的患者需要行心脏或非心脏手术治疗。成功的治疗需要全面的术前风险评估。正确的诊断、患者机能状态的优化及血流动力学管理往往是至关重要的。麻醉管理需要理解其病理生理学并避免肺动脉高压危象。因为绝大多数并发症发生于术后，因此患者应在重症监护病房进行术后护理。