高志良教授：乙肝肝衰有时相，免疫治疗分时机
2018-12-30 卡路里 中国医学论坛报
在2018年版肝衰竭诊疗指南公布之时，我们有幸采访了作为新版指南撰写专家之一的广州中山大学附属第三医院高志良教授，请他就乙肝肝衰竭患者的免疫状态变化及相应治疗策略等发表看法。
高教授指出，乙肝肝衰竭的发生发展是一个较长时间的过程，机体的免疫状态依次经过免疫损伤、缺血缺氧以及内毒素血症三重打击，最终进入耗竭状态。在免疫损伤期，临床可以观察到转氨酶升高；免疫风暴后，开始出现进行性耗竭，此时可以观察到胆红素上升、转氨酶出现进行性耗竭，从而出现“胆酶分离”的现象；在肝衰竭后期，机体的免疫功能已经衰竭，临床可观察到患者白细胞升高，同时伴有腹痛、腹水等表现。因此，应根据患者不同的免疫阶段，来选择免疫治疗。在早期阶段，建议短程、少量使用免疫抑制剂，及时遏制免疫风暴，减轻炎症损伤，可以提高患者生存机会。但当患者病情发展到肝衰竭的中后期，此时机体免疫已经处于耗竭的状态，应以增强机体免疫功能为主，给予免疫增强剂（如胸腺法新），可协同控制感染、预防继发性感染、降低病死率。未来，他们力争为肝衰竭的治疗带来更多有力的证据。
Q1.您曾对乙型肝炎肝衰竭的机制提出过“三重打击学说”，请简单介绍一下该学说。
高志良教授：
肝衰竭的发生发展是一个有规律可循的过程。既往国内相关教科书认为，是机体的强烈免疫反应导致了肝细胞的大量破坏。但在临床实践中我们发现，肝衰竭的发生发展是一个时间较长的过程。在这个过程中，各种原因导致了强烈免疫反应，我们称之为“免疫风暴”，也即初始损伤打击。免疫风暴导致机体肝脏局部发生强烈的免疫反应，引起各种炎症反应和肝细胞水肿，这一系列改变成为后续肝细胞变化的基础。
随着病情发展，肝细胞水肿和炎症细胞堆积导致肝脏出现明显的缺血缺氧，进而使肝细胞坏死，这是肝衰竭的重要损伤机制之一。
肝细胞大量坏死后，肠道微生态菌群失调，继而发生感染。与正常肝功能个体相比，肝衰竭患者很容易发生感染。患者感染病原菌后（肠道菌群移位），临床医生倾向于给予抗生素治疗，但是，抗生素作为一柄“双刃剑”，一方面可以控制感染，另一方面，G-菌被杀死后所释放的内毒素将造成肝脏损伤，同时，广谱抗生素长时间使用，可能引发机体菌群失调。
因此，我们根据肝衰竭随时间发生发展的过程及机制，并基于国家“十一五”、”十二五”的成果，提出了肝衰竭的“三重打击学说“。该学说目前已被临床实践证实，对我们未来制定肝衰竭治疗策略有重要的指导意义。
Q2.目前有哪些临床指标或患者特征可帮助临床来识别机体的免疫状态？
高志良教授：
肝衰竭患者的检测指标变化非常快，其免疫状态较容易被识别。例如，患者在发生肝衰竭前，会发生剧烈的炎症反应，导致肝细胞严重损伤，细胞浆中的转氨酶释放，因此，在肝衰竭的第一重打击——免疫风暴中能够明显地看到转氨酶升高，该阶段也称之为免疫亢进期。该阶段，医生通过简单的检测方式很快就可以识别出机体的免疫状态。
免疫风暴后，由于肝细胞的大量坏死，肝脏对胆红素的处理能力进行性下降，因此胆红素上升；同时转氨酶由于已经维持相当长时间的高水平，开始出现进行性耗竭，导致转氨酶水平不高，这种现象为 “胆酶分离”。该阶段，临床可通过肝脏储备功能检测，观察到肝脏有效供血量明显减少，以及因为肝脏的缺血缺氧状态导致的乳酸代谢明显增加。这一阶段，通过简单的仪器检测和抽血检查可以识别机体的免疫状态。
肝衰竭后期，机体的免疫功能已经衰竭，同时感染在多部位发生，包括腹腔感染、胆道系统感染，甚至肺部感染。这一阶段，临床可观察到患者白细胞升高，同时伴有腹痛、腹水等表现。
Q3.基于患者的免疫状态，应该如何为其选择免疫治疗方案？
高志良教授：
根据三重打击学说和临床实践经验，在早期阶段，也即免疫损伤期，患者转氨酶水平很高，发病期较短（两周之内）且没有肝硬化时，建议给予短程、少量使用免疫抑制剂，及时遏制免疫风暴，减轻炎症损伤，可以提高患者生存机会。
但当患者病情发展到肝衰竭的中后期，此时机体免疫已经处于耗竭的状态，再进行免疫抑制，患者很容易发生感染，因此这一阶段应以增强机体免疫功能为主，给予免疫增强剂（如胸腺法新），可协同控制感染、预防继发性感染、降低病死率。
Q4.能否简单介绍下您正在开展的肝衰竭相关研究的情况？
高志良教授：
肝衰竭相关研究涉及很多方面的内容。第一，三重打击学说等概念的科学性及相关治疗策略的有效性，我们还需要通过多中心临床研究来验证，争取进一步将治疗策略规范化，这是未来重要的研究方向。其次，目前已发展出多种治疗肝衰竭的方法，包括人工肝技术、干细胞治疗、粪菌治疗等，这些也是我们未来要着手开展研究的方向。目前我们在粪菌治疗方面的研究已经开展，我们力争为肝衰竭的治疗领域带来更多有力的证据。
专家简介
高志良教授，医学博士，广州中山大学附属第三医院名医、二级教授、主任医师，博士生导师。现任副院长，感染科主任、传染病学教研室主任。兼任中华预防医学会感染病防控分会主任委员、中国医师协会感染科医师分会副会长、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组副组长、广东省预防医学会副会长、国家精品课程及国家双语示范课程负责人。同时是人卫出版社《传染病学》统编教材英文版第一版主编。享受国务院“政府特殊津贴”。2015年被评为“南粤优秀教师”，两次获广东省教学成果奖二等奖；2016年获广东省科学技术奖一等奖；2018年，被评为“科学中国人（2017）年度人物”，获“国之名医·卓越建树”荣誉称号；近年在专业顶级杂志J. Hepatology等发表5篇重要研究成果。
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