Nat Commun：新突破，免疫系统吞噬癌细胞的胃口增大

导言：胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，生长速度极快，70%～80%患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10%，在积极治疗后，也极可能在半年到一年之间马上复发并快速进展。因此，遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。

德克萨斯大学西南中心的科学家们进行的一项新研究表明，免疫治疗因子的结合会促使免疫细胞去吞噬癌细胞，且提醒其他细胞去攻击癌细胞。这种药物组合可以使患有一种致命性脑癌（也被称为胶质母细胞瘤）的老鼠长期处于缓解状态。这项研究在2020年3月20日在线发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，这一发现可能带来新的治疗方法，可能会大大提高脑胶质瘤患者的生存率，即使采用目前最先进的治疗方式，患者诊断后的平均生存期仅能延长15个月。

免疫系统有两个分支：先天免疫，是进化较早的系统，这个系统可以持续监测身体状况，并且通常通过一个称为巨噬作用的过程“吃掉”外来入侵者，例如细菌或病毒；和获得性免疫，获得性免疫提供了一种更有针对性和更强的反应，基于在从早期接触病原体中获得的记忆。这两种分支在一定程度上会重叠：例如，先天免疫会训练后获得性免疫，在获得性免疫中集中精力攻击潜在的病原体。

最近几年，研究人员在利用免疫系统攻击某些癌症方面取得了相当大的成功，发明了多种药物能极大延长患者的存活期。然而，这项研究的领导者、德克萨斯大学西南中心放射肿瘤学的博士、副教授蒋文（Wen Jiang）表示，这些努力主要是关注于获得性免疫。

一些正在开发的药物旨在通过阻断CD47来增强先天免疫系统攻击癌症的能力，CD47是一种蛋白质，许多癌细胞表面都有这种蛋白，它的功能是发出“不要吃我”信号。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的成人原发性中枢神经系统恶化肿瘤，也是蒋在临床上频繁治疗的一种癌症，通常在其肿瘤表面显示大量升高的CD47，而CD47越高暗示着患者的预后较差。姜表示，在临床测试中，这些药物也有混合的结果；尽管药物显示出治疗血癌的潜力，例如白血病，但在实体瘤方面的治疗却让人失望。

为了提高GBM患者的存活率，蒋和他的同事寻求多种方式去推动先天免疫细胞吞噬GBM细胞，这不仅仅可以直接摧毁细胞，也可以帮助获得性免疫系统发动持续攻击。

研究人员首次测试了CD47单克隆抗体（黏附于并掩盖CD47的蛋白质），用先天性免疫细胞（巨噬细胞）作用于培养皿中抑制GBM癌细胞的生长。尽管CD47因子的确刺激了巨噬细胞吞噬癌细胞，姜表示，“这种作用并不明显，没什么可吹嘘的。”

接下来，蒋和他的同事通过使用一种名为替莫唑胺（TMZ）的药物，来测试增加癌细胞“吃我”信号。TMZ药物是一种用了10年的药物，是大多数GBM治疗的支柱，这些药物刺激癌细胞的应激反应，让免疫系统更容易清除癌细胞。姜表示，尽管这种药物也增加了对癌细胞的吞噬作用，但作用也不大。

蒋和他的同事随后推测，由于这两种药物有完全不同的机理，所以产生可能更多共同反应。很明显，当把这两种因子结合在一起，它们的结合似乎有协同效应，促进巨噬细胞吞噬更多的GBM细胞，胜过单一的药物。进一步试验表明，一旦巨噬细胞吞噬了癌细胞，巨噬细胞会使用这些癌细胞的复合物成分来刺激免疫系统的T细胞，T细胞是主要的获得性免疫细胞，能够攻击癌细胞，能够杀死更多的GBM细胞。

当研究人员在GBM小鼠模型中测试这种联合疗法时，它成功地缩小了肿瘤并延长了寿命。然而，随着时间的推移，肿瘤细胞发展出一种不同的方式来逃避免疫系统，方法是增加一种叫做PD-L1的蛋白质的产量，这种蛋白质可以保护肿瘤细胞免受T细胞的攻击。为了阻止这种变化，研究人员添加了一种针对这种叫做抗PD-1的蛋白质的抗体。这种包括三部分的方案——抗CD47抗体、抗TMZ和抗PD -1抗体——极大地延长了患者的生存期。这些动物中大约有55%在研究过程中没有死亡，这种情况类似于病人的长期缓解，蒋补充道，他和他的同事们希望尽快在临床试验中对这种方法进行人体试验。

“如果一种新的治疗方法能将患者的生存期延长一到两个月，这将是一种轰动一时的药物，”蒋表示。“在这里，我们讨论的是可能治愈的相当大比例的患者。连接先天免疫系统和获得性免疫系统可能是GBM的一大进步。”

原始出处：

Christina A. von Roemeling, Yifan Wang, Yaqing Qie, et.al. Therapeutic modulation of phagocytosis in glioblastoma can activate both innate and adaptive antitumour immunity. Nature Communications 20 March 2020