热点探讨：乳腺癌治疗四大决策

       2012年3月17日，第三届诺华乳腺癌高峰论坛在海南三亚召开。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、辽宁省肿瘤医院张斌教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英教授和解放军307医院江泽飞教授应邀担任大会主席，携手多位国内乳腺癌治疗领域专家，通过主题报告和病例研讨对乳腺癌治疗的热点问题进行了探讨。其中，来曲唑（弗隆®）在早期乳腺癌内分泌治疗中的优势、唑来膦酸（择泰®）在乳腺癌辅助治疗及乳腺癌骨转移治疗中的策略，以及依维莫司对雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性晚期乳腺癌患者的有益作用成为全场关注的焦点。

       决策一：早期乳腺癌内分泌治疗策略选择

       乳腺癌内分泌治疗是重要的乳腺癌辅助治疗模式。2011年版的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出，乳腺癌治疗的总体目标是降低肿瘤复发率，提高总生存（OS）率，对于激素受体（HR）+绝经后乳腺癌患者，可考虑内分泌治疗。针对早期乳腺癌的辅助内分泌治疗策略和患者依从性管理，北京大学肿瘤医院欧阳涛教授、上海复旦大学附属肿瘤医院陆劲松教授、四川省人民医院周蕾蕾教授和中国医学科学院肿瘤医院张频教授进行了详细介绍。

       他莫昔芬（TAM）15年随访研究提供了乳腺癌内分泌治疗证据，使得HR+乳腺癌患者死亡率降低近10%，复发率降低近15% [1]。而大量证据证实，芳香化酶抑制剂（AI）对绝经后乳腺癌患者的作用已超越并取代TAM。荟萃分析显示，AI治疗5年较TAM可进一步有效降低疾病复发率，无论患者淋巴结是否有转移，AI的疗效都优于TAM[2]。因此，各指南均推荐，第三代AI是绝经后HR+乳腺癌患者内分泌治疗的首选。

       策略：来曲唑5年单药治疗好于序贯治疗

       现有的AI辅助治疗策略包括初始治疗、序贯治疗、换药治疗和后续AI强化治疗。初始AI治疗5年较TAM更优、TAM治疗2~3年换为AI较不换药为好、TAM治疗5年再后续AI强化治疗好于不强化治疗[2~4]，上述三点已受到一致公认。但初始AI治疗5年是否优于序贯治疗尚存不同观点。

       BIG 1-98研究进行了巧妙设计，比较了序贯治疗与来曲唑单药治疗的效果。71个月的结果表明，序贯治疗不优于初始来曲唑治疗；而对于淋巴结转移患者，初始来曲唑治疗较TAM→来曲唑显示了减少复发的趋势。进一步观察8年的结果提示，初始来曲唑治疗在无远处复发间期（DRFI）方面较序贯治疗的优势已接近显著性结果（图1）。因此，5年的AI起始治疗可能是更好的选择。初始来曲唑治疗患者复发事件更少，且疗效具有延续作用[5]。
 
图1 来曲唑5年单药治疗DRFI有优于序贯治疗的趋势

       近期，研究者利用风险评估因子[ER/PR、人表皮生长因子受体（HER2）和Ki67表达水平及包含上述因子的风险预测复合因子]预测不同治疗方案的疗效。结果表明，风险预测复合因子可有效将患者的复发风险分为高、中、低三组，复合预后评分越高的患者，使用来曲唑获得的5年无病生存（DFS）率最高，而TAM 5年组则最低。不论患者处于哪种复发风险组，接受来曲唑5年治疗的疗效均最优[6]。

       药物：来曲唑显著降低远处转移风险、改善总生存

       绝经后乳腺癌内分泌治疗中，AI有三种选择：来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，它们分别有三项代表性研究：BIG 1-98、ATAC和TEAM。三项研究均入组绝经后乳腺癌患者，患者人群特征相似，AI组与TAM对照组均具有可比性。研究的早期分析结果表明，初始AI治疗均能有效改善DFS发生风险，来曲唑在早期（26个月）改善DFS和至复发时间的同时，还降低了远处转移发生风险[7]。

       TAM相关研究表明，在早期复发事件中，近75%为远处转移事件。肝、脑、肾等远处转移可使乳腺癌死亡风险较不转移者增加13倍[8]，其对患者OS的影响会持续存在，远大于局部复发，是导致患者死亡的直接原因。因此，来曲唑早期降低远处转移风险的作用是其一大亮点，很可能是其未来生存获益的前兆。对BIG 1-98长期（8.7年）随访结果的分析证实了上述推测，来曲唑显著改善了HR+乳腺癌患者的OS（P=0.048，图2），而ATAC和TEAM研究则未见OS的改善。来曲唑的疗效优势首先源自其强效的抑酶能力，它对于绝经后乳腺癌患者体内芳香化酶和雌激素水平的抑制在AI中是最强的[9~12]。

       另外的佐证来自新辅助和晚期内分泌治疗领域。对新辅助内分泌治疗的研究表明，与TAM相比，仅来曲唑显著提高了患者客观缓解率（ORR）。Z1031研究直接对比了3种AI在乳腺癌新辅助内分泌治疗中的疗效，结果提示，来曲唑的临床缓解率及对Ki67的抑制都更好。在晚期乳腺癌内分泌治疗中，与TAM相比，仍是仅来曲唑一线治疗明显提高患者的ORR。FEM-INT-01是一项晚期二线治疗研究，入选TAM耐药的绝经后乳腺癌患者，使用来曲唑或阿那曲唑治疗。结果表明，来曲唑治疗患者的ORR显著高于阿那曲唑（19%对12%，P=0.013）[13]。

       小结

       降低复发率、提高OS是乳腺癌内分泌治疗的目标。5年AI辅助治疗较5年TAM辅助治疗显著降低复发事件，是目前优选的一种治疗模式。BIG 1-98序贯治疗显示，任何形式的序贯治疗均不优于来曲唑5年单药治疗，证据提示后者可能是更好的选择。来曲唑抑酶能力最强，在乳腺癌多个治疗阶段均显示出卓越的疗效，尤其是BIG 1-98研究更显示来曲唑减少肿瘤的复发、转移，为HR+乳腺癌患者带来显著的生存获益，来曲唑是目前唯一经证实初始辅助治疗较TAM改善OS的AI。

决策二：早期乳腺癌唑来膦酸 辅助治疗策略

       在本次会议上，天津医科大学附属肿瘤医院张瑾教授、广东省人民医院肿瘤中心廖宁教授针对如何预防肿瘤治疗引起的骨丢失和唑来膦酸的抗肿瘤作用进行了报告。

       有研究者发现，乳腺癌患者的骨髓播散肿瘤细胞（DTC）状态是DFS、无远处转移生存（DDFS）和OS的重要预后指标，DTC+患者的DFS、DDFS和OS均明显低于DTC-患者[14]。

       多项临床前研究证实，唑来膦酸具有独特的抗肿瘤特性。它对癌细胞的抑制作用体现在以下方面：抑制癌细胞黏附到细胞外基质蛋白、抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡、抑制癌细胞迁移和侵袭、刺激人类 γδT 细胞的扩增以及抑制血管生成，因而其在肿瘤远处转移过程的多个关键步骤都有抑制作用。近年多项研究表明，唑来膦酸辅助治疗可显著减少早期乳腺癌患者的DTC发生。在DTC+患者中，使用唑来膦酸可减少肿瘤复发[15~18]。

       Z/ZO/E-ZO-FAST系列研究：唑来膦酸使绝经后、雌激素低水平患者获益

       大型唑来膦酸-来曲唑辅助协同治疗研究Z/ZO/E-ZO-FAST系列探讨了唑来膦酸+来曲唑的辅助治疗策略。研究的入组标准为绝经后ER+/PR+乳腺癌患者，骨密度分数（T score）≥-2。这一入组标准强调患者为绝经后患者。研究终点为12个月时骨密度变化，次要终点为36个月及60个月时的骨密度变化、疾病复发率、骨标志物和骨折率。治疗组一为来曲唑联合初始唑来膦酸；另一组是来曲唑治疗T score＜-2、有骨折或36个月出现无症状性骨折时，延迟应用唑来膦酸。治疗持续时间为5年。

       结果显示，ZO-FAST中位治疗60个月，与延迟唑来膦酸治疗相比，初始唑来膦酸治疗能显著提高患者腰椎及胸椎的骨密度，并将本研究组患者的DFS事件发生风险降低34%[风险比（HR）=0.66，P=0.0375][19]。

       ABCSG-12研究：唑来膦酸延长去势早期乳腺癌患者生存

       ABCSG-12研究入组的1803例患者均为绝经前早期乳腺癌患者，随机接受戈舍瑞林去势治疗，再比较TAM、阿那曲唑单药治疗及各自联用唑来膦酸的效果。中位随访84个月的结果表明，唑来膦酸有效降低患者DFS事件（包括第二原发癌、对侧乳腺癌、远处转移或局部复发）发生风险达28%[20]。

       另外，唑来膦酸的抗肿瘤作用具有延续效应，唑来膦酸仅用药3年，中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者的DFS，且其优势在第48、62、76和84个月的随访中长期持续存在，结果均具有显著性（图3）。以年龄分层发现，唑来膦酸在年龄>40岁患者中具有显著益处。对于最重要的终点指标OS率，唑来膦酸治疗使患者死亡风险降低达37%（P=0.049），显著延长了患者OS。

       AZURE研究：绝经后低雌激素水平患者唑来膦酸治疗能获益

       AZURE研究入组3360例相对晚期的乳腺癌患者（Ⅱ/Ⅲ期），与上两项研究的主要差异是，入组标准并未限定患者是否绝经。患者被随机分为标准治疗组和标准治疗+唑来膦酸静脉注射组。

       结果显示，对于所有入组患者，唑来膦酸治疗组的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）无显著差异。然而，依据绝经状态进行分层分析发现，低雌激素水平患者使用唑来膦酸能带来DFS的显著获益（HR=0.76，P=0.02），OS率升高26%（P=0.04）。该研究提示，对于绝经>5年的患者，唑来膦酸可有效改善DFS及OS。这一结果与ABCSG-12研究一致。

       唑来膦酸辅助治疗获指南推荐

       综合分析上述研究，唑来膦酸不仅可预防及治疗乳腺癌抗肿瘤治疗引起的骨丢失，且对低雌激素水平的患者，唑来膦酸被证实具有显著的抗肿瘤作用（图3）。在所有双膦酸盐药物研究中，仅唑来膦酸在乳腺癌辅助治疗中显示了这些益处。2010年《中国恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》中，专家组提出可考虑用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失。同年更新的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对乳腺癌辅助治疗也有推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前女性和接受AI的绝经后女性，可考虑应用唑来膦酸进行辅助治疗（Ⅱ级证据，B级推荐）。


图3 唑来膦酸对于低雌激素水平的患者具有抗肿瘤作用
 
决策三：乳腺癌骨转移双膦酸盐策略选择

       广州中山大学附属肿瘤医院刘冬耕教授指出，乳腺癌患者骨转移及骨相关事件（SREs）的发生率均很高，SREs包括病理性骨折、骨放疗、脊髓压迫、顽固性疼痛、恶性肿瘤引起的高钙血症等，不仅影响患者的生活质量，而且显著缩短乳腺癌骨转移患者的生存时间。研究表明，发生骨转移后患者的中位OS仅为19~25个月，如果晚期乳腺癌患者出现病理性骨折，死亡风险可增加52%。

       乳腺癌骨转移唑来膦酸受推荐

       双膦酸盐可预防SREs、缓解并控制骨痛，已成为治疗肿瘤骨转移的基础用药。在各种双膦酸盐中，唑来膦酸已获得了高钙血症、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌及前列腺癌等所有实体瘤的适应证，其治疗恶性肿瘤骨转移的机制包括阻碍肿瘤细胞与骨基质黏附结合、抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡等。

       在日本乳腺癌骨转移患者中进行的1501研究显示，与安慰剂相比，使用唑来膦酸的患者所有SREs显著减少，病理性骨折、骨放疗、骨手术、脊髓压迫和高钙血症均得到缓解。一项荟萃分析比较了几种临床常用的双膦酸盐，结果显示唑来膦酸降低SREs风险的作用最强，为41%。同时，双盲双模拟010研究证实，唑来膦酸较帕米膦酸更有效降低SREs发生风险 20%，也更有效降低转移性乳腺癌（mBC）患者死亡风险42%。对于已经发生过SREs的患者，继续应用唑来膦酸可明显减少再次发生SREs。

       基于临床证据，唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移得到了国际临床指南的推荐。2008年《国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南》指出，乳腺癌骨转移患者最好使用含氮、静脉注射的双膦酸盐，口服氯屈膦酸仅应用在不能接受正规住院治疗的患者。静脉用双膦酸盐中，只有唑来膦酸和帕米膦酸在多个SREs临床终点中有统计学显著性差异。2011年的《美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌骨转移治疗指南》也推荐，每3~4周使用静脉唑来膦酸或帕米膦酸。

       唑来膦酸宜早期、长期治疗

       010研究显示，基线患者无骨痛时使用唑来膦酸获益更多，唑来膦酸治疗组出现SREs的患者比例较帕米膦酸组降低15%（22%对37%，P=0.097），而基线有骨痛时两者相似。

       近期，一项纳入8757例乳腺癌骨转移患者的回顾性分析显示，乳腺癌骨转移确诊时立即接受唑来膦酸治疗的患者发生SREs的风险和骨折风险显著低于未立即接受唑来膦酸治疗的患者，P均＜0.001。这表明，早用唑来膦酸，患者更多获益。此外，研究还发现，随着唑来膦酸治疗时间的延长，从31~90天到使用≥547天，患者SREs和骨折风险明显降低，每100人-年死亡数也减少（图4）。表明唑来膦酸治疗时间延长，患者生存获益更多。




         唑来膦酸规律用药带来生存获益

       研究证实，规律使用唑来膦酸（4 mg，静脉滴注，每3~4周）能更大程度降低SREs风险。其中，每月SREs发生率比不规律使用组降低达48%，比无双膦酸盐治疗组降低达63%。2010年ASCO年会上的一项研究分析了规律用药（每年＞12次治疗）与不规律用药对患者生存的影响，结果显示，当规律用药持续1年时，患者中位OS为32.7个月，规律用药持续2年时，患者中位OS为50.7个月，而不规律用药患者中位OS为26.1个月，后两者具有显著差异（P=0.001）。

       国内外指南及共识均强调，乳腺癌骨转移患者双膦酸盐治疗应做到早期、长期、规律治疗。一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。推荐乳腺癌骨转移双膦酸盐用药2年或更长时间，原则上应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降。

       决策四：晚期乳腺癌治疗新策略

       新药的不断面世， mBC患者的OS不断延长。美国国家癌症网络（NCCN）指南推荐，不论HR+ mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状性内脏转移，均应使用内分泌治疗。而当内分泌治疗耐药时，是否有其他替代的选择呢？

       基础研究表明，内分泌作用通路与其他通路之间存在交互作用，内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关，PI3K/Akt/mTOR通路的激活与内分泌耐药相关。依维莫司为口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，临床前数据证实，在ER+肿瘤细胞中，依维莫司与来曲唑联用可产生协同作用，近年来的临床研究也肯定了其疗效。

       新辅助治疗试验（2222试验）证实了来曲唑联用依维莫司对乳腺癌的疗效。Ⅱ期临床研究TAMRAD显示，对于AI经治的HR+、HER2-的mBC患者，TAM联合依维莫司较TAM单药有效提高患者临床获益率（CBR，42.1%对61.1%）和OS率（HR=0.45，P=0.007）。亚组分析显示，继发性耐药患者临床获益更大。另一项Ⅲ期临床研究BOLERO-2则显示，对于非甾体类AI治疗失败的ER+绝经后晚期乳腺癌患者，依西美坦联合依维莫司组的PFS为7.4个月，显著长于依西美坦单药组的3.2个月，且这种获益独立于年龄、内分泌治疗敏感性、内脏转移、基线体能状态（ECOG）评分、既往化疗、前期治疗和非甾体类AI治疗。另外，该研究还显示，联合组的骨吸收和骨形成标志物水平明显降低。

       总之，依维莫司从另一途径阻断细胞信号传导，为晚期乳腺癌的治疗，尤其是内分泌治疗失败的ER+乳腺癌，提供了一种新的思路，值得进一步探索。


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      2011 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范       2010 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识
      ASCO指南：骨调节剂在转移性乳腺癌中的应用
   NCCN临床实践指南：乳腺癌（2012.V1）
   2011乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）