敢问“桥”在何方——评判CABG动脉桥使用的ART十年结果发表

历时十年随访，旨在比较在冠状动脉旁路移植术中，使用双侧还是单侧胸廓内动脉桥血管效果更好的ART（Arterial Revascularization Trial）试验结果终于发表于2019年1月31日一期《新英格兰医学杂志》（NEJM）。在此，我们邀请赵强教授团队对此点评。

冠状动脉旁路移植术（CABG）经历了半个多世纪的发展，主要在手术方式和移植物材料方面有所改进。1980年代左胸廓内动脉（LITA）的使用，显著改善了患者术后的远期生存，从而使之成为“金标准”桥血管。随后的观察性研究发现，使用双侧胸廓内动脉（BITA）和桡动脉（RA），进行多支动脉甚至全动脉化CABG，可以进一步获得更好的桥血管远期通畅和临床预后[1]。然而，由于技术难度高、缺乏循证医学证据，除了LITA以外的第二支动脉桥血管或者多支动脉CABG的使用，无论在欧美还是我国，目前均未普及。

最新的数据显示，多支动脉桥的使用率在澳大利亚接近50%，在欧洲约为12%，在北美约为7%，在我国“中国心外科手术登记注册研究”（CCSR）注册中为6.3%；而使用双侧胸廓内动脉（BITA）的比例，在欧洲约10%，在北美约5%，在我国CCSR中目前为3.2%（数据即将发表于《中国动脉化冠状动脉旁路移植术专家共识》）。

为了验证CABG中使用双侧胸廓内动脉（BITA）相较于使用单侧胸廓内动脉（SITA）的临床结局（全因死亡）优效性，David Taggart等学者在15年前发起了ART（Arterial Revascularization Trial，ISRCTN46552265）研究。它是这一领域目前为止样本最大（3102例）、随访最长（10年）的前瞻性随机对照研究（RCT），其设计方案于2006年发表[2]。ART研究于2007年完成了全部3102例入组随机（SITA组1554例，BITA组1548例），受试者来自澳大利亚、奥地利、巴西、印度、意大利、波兰和英国，北美和中国均没有参加。

ART研究设计者坚持使用全因死亡作为唯一的主要终点。这无疑是最“硬”的临床终点，体现了研究设计者对科学精神的执着；然而，这也将增加研究执行的难度（需要更大的样本量，更长的随访时间）。当时的研究设计主要基于回顾性研究meta分析：单侧胸廓内动脉组（SITA）的10年全因死亡率为25%，而双侧胸廓内动脉组（BITA）的10年全因死亡率为20%（即绝对减少5%的全因死亡率，相对危险度减少20%）。应该说，研究设计者对BITA的优势是充满信心和期待的。

该研究30天和1年结果于2010年发表European Heart Journal[3]：术后30天全因死亡率SITA组1.2%（18/1548） vs BITA组1.2%（19/1537），说明围术期死亡率控制良好，两组无显著差异。但是需二次手术清创重建的胸骨并发症发生率SITA组为0.6%，BITA组为1.9%，即BITA有近3倍的风险。对这一现象的传统解释是，胸廓内动脉是供应胸骨血液的重要血管，获取SITA不太会影响胸骨血供和胸骨切口的愈合，而获取BITA理论上会更严重地影响胸骨血供和胸骨切口的愈合。术后1年全因死亡率SITA组为2.3%（36/1540），BITA组为2.5%（38/1529），两组无显著差异。因为随访时间还短，这些结果并不奇怪。

ART研究5年结果于2016年发表于NEJM[4]：术后5年全因死亡率，BITA组8.7% vs SITA组8.4%，HR 1.04；95% CI，0.81-1.32，P=0.77), 两组无统计学差异。术后5年全因死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，BITA组为12.2%，SITA组为12.7%，两组也无统计学差异。也就是说在术后5年时，BITA尚完全没有显示出相较于SITA的生存获益优势。这一出人意料的结果公布后，学者们开始对研究的设计和实施细节开展了谨慎的再审视。当然，当时也有比较乐观的学者认为，从既往的回顾性研究数据上看，BITA相较于SITA的生存获益要到术后7-10年才显现，所以期待继续随访至10年的最终结果。

现在，ART研究的10年最终结果来了[5]，其随访率高达98%。术后10年全因死亡率：BITA组20.3%（315/1548）vs SITA组21.2%（329/1554）；HR 0.96；95% CI，0.82-1.12，P=0.62，无统计学差异。10年复合终点（死亡、心梗和脑卒中）发生率：BITA组24.9%（385/1548）vs SITA组27.3%（425/1554）；HR 0.90；95% CI，0.79-1.03，也无统计学差异。此外，在包括是否合并糖尿病，年龄是否>=70岁，是否使用体外循环，是否使用桡动脉（RA），桥血管数是否>=3根，左室射血分数是否>=50%等各项预设的亚组分析中，这些亚组分析结果均与主要结果一致（即均无明显差异）。

ART是一个优效性检验设计而结果阴性的RCT，但对其阴性结果的解读应该慎重。究竟是BITA本身其实就没有优势，还是因为其他因素？研究发起者Taggart本人在2018 欧洲心脏病学会/欧洲胸心外科学会（ESC/EACTS）年会上认为，BITA事实上是有优势的。NEJM随刊述评客观地评价了研究设计和实施过程中出现的“偏倚”[7]。

首先，BITA技术难度更高，对外科医生是个挑战，研究设计时设定的手术医生的经验资质条件（>=50例双侧胸廓内动脉手术经验）较低。结果随机到BITA组的受试者最终有16.4%因外科医生的因素（常常是获取BITA失败），实际上使用了SITA（即方案交叉违背），这无疑会缩小随机化应该显现的两组疗效本身差异。

其次，由于研究设计时的历史局限，没有考虑到RA桥血管的潜在干扰因素，结果随机到SITA组的受试者最终有约21.9%使用了RA桥血管，相应的随机到BITA组的受试者最终有约19.6%使用了RA桥血管。而2018年发表于NEJM的RADIAL研究证实，RA桥血管可以在SITA基础上，显著改善5年临床预后（复合终点，包括全因死亡，心梗、卒中、再次血运重建）。所以，RA桥血管很可能会更大程度上改善随机到SITA组的受试者临床生存，从而缩小与BITA组的疗效差异。

再次，还有或许不应该称为“缺陷”，反而应称为“进步”的干扰因素：研究设计至今，CABG术后二级预防药物治疗学有了长足进展。ART研究中CABG术后二级预防使用率超过了既往所有涉及CABG人群的大型RCT（10年时抗血小板/抗凝使用接近100%，他汀使用90%，β受体阻滞剂使用74%，ACEI/ARB使用72%）。药物二级预防改善了包括整个CABG人群的远期预后，包括减少全因死亡；而这个进步也会潜在地缩小两组的疗效差异（事实上SITA组的10年死亡率21.2%，远低于研究设计假设的25%）。

最后，研究者对数据按实际治疗的事后再分析提示[8]，多支动脉桥组（BITA/SITA+RA）相较于单支动脉桥组（SITA），显著减少了10年全因死亡（校正HR，0.81；95% CI，0.68-0.95）。当然必须强调，这样的按实际治疗的事后分析破坏了随机性，属于观察性分析。

ART研究发表后，学界普遍认为从中可以得到以下启示：

1. 使用BITA的CABG可能更适合有经验的外科医生以及有选择性（较年轻，胸骨并发症低危）的患者，在这两个前提满足下，有理由期待BITA较SITA更好的临床结果。

2. 观察性/回顾性研究数据存在不可避免的偏倚，还是要坚持通过RCT研究，获取更坚实的循证依据。

3. 方案交叉违背（crossover）是RCT研究的“大敌”。不严格的研究随机化方案执行，足以让一个耗时15年无数人的努力化为一个“充满争议”的结果。

4. RCT研究是一个需要极大投入的系统工程，要用5年、10年这样的时间跨度来设计、执行一个好的研究。

当然，学界对“桥”的探索研究从来没有停止。ROMA（Randomization of Single vs Multiple Arterial Grafts，NCT03217006）研究[9]是一项比较多支动脉与单支动脉桥的前瞻性、事件驱动、随机、对照、国际多中心的临床研究，已经启动，期待能为“动脉桥”提供信服的循证科学依据。

专家介绍

赵强，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心脏外科主任。中华医学会心胸外科分会全国常委，上海市医学会心胸外科分会候任主任委员；中国医师协会心血管外科分会全国常委、冠心病外科学组主委和心力衰竭外科学组副主委，上海市医师协会心血管外科分会会长；美国胸外科医师协会（STS）国际会员，国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员。上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人。近年来，独立发起牵头国内大型多中心临床研究2项，作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。2018年以第一/通讯作者在JAMA发表SCI论著1篇。另牵头/共同牵头撰写中国冠状动脉外科专家共识3部。

朱云鹏，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科主治医师，并负责临床研究工作。曾获中华医学会心胸血管外科分会Lilihei奖，美国心脏协会（AHA）“国际青年研究者奖”。欧洲胸心外科协会（EACTS）国际会员。近年来作为项目负责人承担上海市市级临床研究课题1项，作为主要执行研究者参与的国际多中心临床研究9项。作为第一/共同第一作者发表SCI论著3篇（其中JAMA 1篇）。

朱嘉希，上海交通大学医学院附属瑞金医院外科住培基地住院医师。医学博士，毕业于复旦大学上海医学院临床医学八年制专业。以共同第一作者于2018年度美国心脏协会（AHA）年会壁报交流论著摘要，并被Circulation增刊收录。