信迪利单抗逆转安罗替尼获得耐药性1例和文献复习

安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂主要是抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体（pdGRa和肥大/细胞生长因子受体（C-Ki） VEGFR、FGr、 PDGFR与肿瘤血管生成和生长有关而C-Kit是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，是干细胞因子的受体其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶使肿瘤细胞增殖。研究认为，安罗替尼比舒尼替尼有更广泛、更强的抗肿瘤作用。安罗替尼不仅对癌有治疗作用而且对肉瘤患者也有效客观应答率达13%。安罗替尼治疗58例甲状腺癌患者，56.9％的患者达PR。安罗替尼治疗多线化疗后进展晚期卵巢癌疾病控制率达600％上述这些研究表明安罗替尼对各种实体瘤都有抑制作用。

虽然安罗替尼具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生双重作用但是有些临床获益的患者使用几个周期后就出现了疾病PD说明部分患者很快出现了获得性耐药。如何延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药是临床中的一个非常重要的问题。联合使用其他药物可能是延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药的方之一。实验研究表明联合氯喹可增强安罗替尼的细胞毒性作用并通过JAK2/STAT3/VEGFA信号增强安罗替尼的抗血管生成作用。但在临床实践中目前尚无延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药的文献资料。

理论上PD-1抑制剂一般要3个月左右才开始显效而该病例提示安罗替尼治疗进展后联合信迪利单抗治疗，短时间内即有临床获益（用药后第4天复查CT提示病灶再次由空洞替代）考虑可能是信迪利单抗增强了安罗替尼的疗效的结果，或者是信迪利单抗逆转了安罗替尼的获得性耐药。虽然PD-1/PD-L1阻断对多种晚期癌症的治疗显示出了巨大的前景，但显著的持久反应只发生在少数患者中而最初有反应的患者即使继续治疗，最终仍可能复发，原因是PD-1P-L1封锁的原发耐药（由于缺乏肿瘤免疫原性而导致T细胞浸润不足，T细胞的排斥，肿瘤细胞对干扰素的抵抗和肿瘤微环境中的局部免疫抑制因子作用）和PD-1/PD-L1封锁的获得性耐药（T细胞功能丧失抗原提呈的破坏和干扰素耐药），所以，联合用药可能是以后提高临床疗效的方法。有研究认为，EGFR2的阻断并不会干扰PD-1阻断诱导的T细胞浸润和免疫激活，PD-1和 VEGFR2同时阻断具有协同的体内抗肿瘤作用。蛋白激酶抑制剂可增强PD-1/PD-L1阻断治疗的效果。临床究发现安罗替尼可以增强PD-1抑制剂的治疗作用主要是由于安罗替尼增加了天然免疫细胞（NK）和抗原递呈细胞（APC）的浸润其中包括M1型肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，am）（促进肿瘤免疫、抑制肿瘤发生）和树突状细胞（DC）而M2型巨噬细胞（引发免疫耐受刺激肿瘤细胞的增殖与转移）的百分比则显著降低故认为安罗替尼与PD-1/pd-L1检查点阻断剂有显著的协同作用.但是d-1P-L1检查点阻断剂能否逆转安罗替尼的获得性耐药，目前尚未见报道。本文病例显示安罗替尼治疗进展后经过联合信迪利单抗又再次临床获益而且PFS2比PFS1的时间更长其机制值得进一步进行临床和基础研究。