陆伦根教授：化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治

近几十年来，随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后及生存期得到明显改善，但抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性/耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI）。近期，上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授分享了化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治。肝癌在线特将精华内容整理成文，以飨读者。

一、控瘤药物相关性肝损伤流行病学及危害

1. 概述

近期的流行病学调查结果发现，中国DILI发病率约为23.8/10万，远高于其他国家。我国45%的DILI患者是由中药导致，55%是由西药导致。从导致DILI的药物种类来看，抗肿瘤药占比6.3%。随着医疗技术的进步，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此抗肿瘤药物导致的DILI也呈增多趋势。所有控瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）、中草药均可导致肝损伤。欧美抗肿瘤药物导致肝损伤占比介于5%-8%。在亚洲，日本和我国的数据显示抗肿瘤药物导致肝损伤占比分别为10%和8.34%。

由于ICIs引起的肝损伤机制、治疗措施与化疗药物和靶向药物及中草药有所不同，故CACA指南分开阐述。

2. 常见化疗药物导致肝损伤发生情况

常用化疗药物的肝毒性较为常见（表1），如果联合化疗，肝毒性会显著增加。氟尿嘧啶及伊立替康是两种常用的化疗药物，主要造成肝脏线粒体损害，从而导致肝脏脂肪变性。

3. 靶向药物导致的肝损伤

根据 FDA 的药品说明书，35 种靶向药物因为在临床试验中发现肝损伤而被认为具有肝毒性，并建议在治疗前和治疗期间进行肝功能检查。其中7种药物对肝毒性进行了最高级别的黑框警告，分别是拉帕替尼、瑞戈非尼、艾德拉尼、帕唑帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。常见靶向药物导致的肝损伤发生率如表2所示。目前靶向药物肝损伤机制尚未完全阐明，可能的机制包括肝脏血运改变、毒性代谢产物生成、半抗原假说、肝炎病毒再激活。

4. 控瘤中药相关性肝损伤

中医药目前在控瘤治疗应用较广泛，中药引起的肝损伤一直是阻碍中医药在控瘤治疗发展的关键。中国大陆地区中草药及膳食补充剂引起的药物性肝损伤占比26.81%。中药导致肝损伤可以分为以下几种情况：①中草药直接导致肝损伤；②药物配伍不当；③用药剂量过量和/或用药时间过长；④加工炮制不当；⑤品种混用。

5. 控瘤药物相关性肝损伤危害

1）药物相关脂肪性肝病增加术后90天死亡率：美国一项回顾研究，对术前采用含伊立替康方案化疗的转移性结肠癌患者进行分析，结果显示12%-25%的患者发生脂肪性肝炎。由于脂肪病变，术后90天死亡率从1.6%增至高达14.7%。

2）肝窦阻塞综合征增加术后并发症50%：用含奥沙利铂的方案，对转移性结肠癌患者进行手术前化疗后，20%-80%的患者发生肝窦阻塞综合征（SOS），肝切除术后并发症（出血、腹水）增加了50%。

3）利妥昔单抗靶向治疗致HBV再激活风险显著增加：在HBcAb阳性患者中，接受含利妥昔单抗治疗患者HBV再激活比例显著高于不含利妥昔单抗化疗患者（OR=5.64）。

4）控瘤药物相关性肝损伤已经成为引起急性肝衰竭（ALF）的重要病因：2013年，一项回顾分析纳入了来自38个国家的6370例肝衰竭患者，结果显示引起ALF药物中，抗肿瘤药物位居第2位，1.9%的ALF由抗肿瘤药物引起。在美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第1病因。

二、控瘤药物相关性肝损伤的诊断及鉴别诊断

1. 控瘤药物性肝损伤临床分型

控瘤药物性肝损伤基于发病机制将其分为固有型、特异质型和间接型。基于病程以6个月为界限分为急性（＜6个月）和慢性（＞6个月）。最常用的分型为基于受损靶细胞类型的分类，分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

2. CACA指南：诊断基本条件

①有控瘤药物使用史；

②可能有危险因素和药物以往的肝毒性信息；

③肝脏损伤发生有潜伏期（1-4 周）；

④排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤；

⑤停用控瘤药物后，肝功能指标有所改善；

‍⑥偶尔再次予控瘤药物后，再次出现肝功能异常，通常迅速激发肝损伤；

其中①和②是诊断控瘤药物肝损伤的必要条件，③~‍⑥ 是非必要条件。

3. CACA指南：严重程度分级

根据胆红素和转氨酶升高水平将控瘤药物性肝损伤分为5个级别（表3）。

4. 典型病例

患者男，56岁。

主诉：发现肝肿瘤6个月伴肝功能异常两周

现病史：患者6个月前因肝脏肿瘤（CNLC Ⅲa期，门静脉癌栓）行系统抗肿瘤治疗（索拉非尼400mg，bid）。2周前发现肝功能异常，ALT：134U/L、AST: 178U/L、ALP：145U/L、GGT：189U/L、TB：56μmol/L、DB：43μmol/L。恩替卡韦0.5mg qd治疗8年。

既往史：乙肝病史多年、否认饮酒和应用其他药物史。

实验室检查：AFP：930ng/ml、HBV DNA（-）、HBsAg和HBeAb（+）；上腹部增强CT示肝脏多发占位、门静脉癌栓。

诊 断：1.控瘤药物相关性肝损伤，混合型，急性，RUCAM 8 分，严重程度3级。2. 肝肿瘤（CNLC Ⅲa期，门静脉癌栓）。

治 疗：双环醇50mg tid，熊去氧胆酸 0.25 tid治疗，索拉非尼和恩替卡韦续用。

转归：治疗2周后患者肝功能得到改善。

三、控瘤药物相关性肝损伤的管理

1. 控瘤药物性肝损伤治疗原则

1）及时停用可疑控瘤相关药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。

2）根据临床类型选用适当的药物治疗。

3）应充分权衡停药引起肿瘤进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

肝细胞损伤型选用抗氧化、抗炎类药物，如双环醇和甘草酸制剂等。胆汁淤积型选用改善胆汁淤积类药物，如腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸。混合型可选择一种肝细胞损伤型治疗药物联合一种改善胆汁淤积类药物。急性或重症肝衰竭可考虑人工肝或肝移植。

2. 什么情况需要停用控瘤药？

CACA指南推荐如出现下列情况之一应停用控瘤肝损伤药物：

1）ALT 或 AST > 8 ULN；

2）ALT 或 AST > 5 ULN，持续 2 周以上；

3）ALT 或 AST > 3 ULN，且 TBiL > 2 ULN 或 INR > 1.5；

4）ALT 或 AST > 3 ULN，伴有逐渐加重的疲劳、黄疸、恶心、呕吐、腹胀、右上腹痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多>5%。

3. CACA指南建议：预防保肝

控瘤药治疗中，尚无明确证据表明预防性应用保肝药物可减少肝损伤发生，CACA指南不建议常规对每个患者预防性用药。对于高风险人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，应在综合评估肝损伤发生风险的基础上，有选择的考虑预防性应用保肝药物。

对于肿瘤患者，诊疗方案制定需要多学科联合，整合治疗。

四、总结

控瘤药物相关性肝损伤是控瘤药物常见的不良反应，轻者损伤肝功能，重者可致肝衰甚至死亡。需要充分评估停药引起肿瘤进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，权衡利弊；也要根据肝损伤类型、严重程度及药物作用机制合理选用保肝药物。肿瘤治疗过程中要多学科联合诊治，关注肝脏保护。