推荐阅读丨聚焦子宫颈上皮内病变管理难点

世界卫生组织（WHO）在 2020年向世界发出加速消除子宫颈癌的全球战略，实现该目标，需要在 2030年达到“90-70-90”的目标。其中提出对90%确诊为癌前病变的女性要做到规范治疗。因此，不仅要推动人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的接种和积极扩大子宫颈癌筛查的覆盖面，更重要的是如何实现对子宫颈上皮内病变进行规范的精细化管理。现提出子宫颈上皮内病变管理中需要注意的难点。

一、防止子宫颈低级别鳞状上皮内病变管理中的漏诊和过度

组织病理学诊断的低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）有较高的逆转率，可以随访观察，但需要更精细化的管理。重点在于如何防止高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）的漏诊和对LSIL的过度诊断及治疗。

（一）在子宫颈LSIL管理中防止漏诊

1、分析筛查结果

全面评估其HSIL+风险，需要结合年龄、既往筛查史、既往癌前病变诊治史及本次筛查结果；筛查结果为高级别异常（细胞学HSIL、ASC-H、AGC及以上）时发生HSIL+的风险增加。

2、阴道镜检查是防止漏诊的关键环节

阴道镜检查的准确性受众多因素的影响，在阴道镜检查和评估注意：①全面评估了外阴、阴道、子宫颈以及肛周，子宫颈转化区类型以及转化区是否有异常，阴道镜下的印象。对年龄在50岁及以上者，尤其是在绝经后、阴道镜转化区3型者，阴道镜检查准确性下降；②阴道镜下取样：对所有可见异常区域应进行多点定位活检，对转化区不完全可见者应进行子宫颈管搔刮（endocervical curettage, ECC）；阴道镜下仅行随机活检者，或阴道镜下仅在高级别异常区域活检者，以及转化区3型者未行子宫颈管活检，尤其是在筛查高级别异常或可疑腺上皮异常时，漏诊HSIL+的风险明显增加。

（二）子宫颈LSIL管理中防止过度诊断和治疗

多项长期随访队列研究显示，LSIL有较高的逆转率，2年内进展为HSIL的风险在10%左右，对于病理提示LSIL者，如经综合评估其漏诊HSIL的风险不高时建议随访观察。临床医师由于担心存在HSIL漏诊或未来有进展为高级别病变的可能，对LSIL者常常进行切除性或消融性治疗，结果会对大多数进展为 HSIL+风险较低者造成过度治疗，导致其未来与妊娠相关风险增加，或造成子宫颈硬化狭窄，影响未来的子宫颈癌筛查取材及阴道镜评估。

是否需对病理提示LSIL者行诊断性锥切术，主要应充分评估其潜在HSIL+风险，目前指南中仅在细胞学AGC-FN、AIS时，经阴道镜活检病理提示LSIL 及以下者建议行诊断性锥切术；在细胞学HSIL时诊断性锥切术可作为一种管理选项。在2019年ASCCP基于风险的管理指南中对即刻CIN3+风险超过60%时首选不经阴道镜活检的快速治疗。国内研究显示，只有当细胞学HSIL、高危型 HPV阳性、阴道镜高级别异常时行诊断性锥切术，才可将过度治疗率降至10%以下。

对于持续2年及以上的LSIL，由于其有较高的漏诊HSIL+风险，目前指南建议首选观察，但有治疗意愿，或经充分评估其HSIL风险较高（存在高危因素，如持续HR-HPV阳性、细胞学高级别异常史等）时建议行诊断性锥切术。有研究者对434例LSIL进行了长达5年随访，发现其总体进展为HSIL风险为7.9%，在入组时细胞学为HSIL者进展风险为36.1%，入组时阴道镜为高级别异常者进展风险为19.4%，2年时持续存在HRHPV阳性者其未来3年进展为 CIN 2+的风险为73.7%，是HR-HPV阴性者的6倍 。 

由此可见，对经阴道镜活检病理提示 LSIL经综合评估其HSIL+风险极高时才有行诊断性锥切术的指征，目的是不漏诊HSIL+，减少未来子宫颈癌的发病率。

二、子宫颈HSIL管理抉择

组织病理诊断的HSIL分为子宫颈上皮内瘤变2级和3级（cervical intraepithelial neoplasia, CIN 2, CIN 3），有30%~50%的HSIL可消退为LSIL或正常，与其相关的因素包括患者年龄、病变大小、高危型HPV基因型和病理等级等，同时，子宫颈活检具有30%潜在的治疗作用。

据估计，未经治疗的HSIL发展为癌症的风险为每年0.5%~1%，在30年的时间里，HSIL（CIN 3）的总体恶性进展率为30%。HSIL的检测平均比浸润性癌早20年，提示进展为恶性的窗口期较长。但临床上的难题是无法可靠地判断哪些HSIL可能进展为癌，哪些可能会消退。普遍的共识是对诊断为HSIL采用包括部分子宫颈切除性治疗等的治疗手段，这已被证明能有效预防子宫颈癌的发生，但却各有利弊。

（一）HSIL 的分层管理

1、CIN 2和CIN 3具有不同的生物学特征

1993 年Ostör[9] 发表了对不同等级CIN自然史的研究报告。2021年一项荟萃分析显示：①超过一半（55%）的CIN 2会在24个月内自行消退，年龄≤30岁有更高（66%）的消退率；②CIN 2进展为CIN 3+占19%，其中 0.3%进展为子宫颈癌；③随着时间的推移，CIN 2消退、持续和进展率相似，CIN 2的随访可超过24个月或更长时间；④保守观察CIN 3的总体消退率、持续率和进展率分别为28%、67%和2%。

基于CIN 2进展子宫颈癌的风险低，虽然CIN 2是公认的治疗阈值，但如果能保证良好的依从性，有可能进行更长时间的随访观察（细胞学、高危 HPV 和阴道镜监测），而不必采用立即手术干预的策略。但对于可能失访者，应考虑治疗。鉴于HSIL病理等级的异质性，病理诊断尽可能区分CIN 2和CIN 3，以指导管理。

2、年龄是个体化管理HSIL的重要依据

目前国内外多个指南提出对CIN 2的管理策略取决于年龄、生育要求及转化区类型。ASCCP指南（2019） 推荐＜25岁的CIN 2，采用保守的管理策略。对≥25岁的CIN 2，当鳞柱交接（SCJ）和病变的上界可见，子宫颈管内取样结果≤CIN 1时，可以接受保守观察。但 CIN 3在任何年龄均推荐治疗是绝大多数指南的共识。

（二）HSIL 干预方式的选择治疗

HSIL遵循的原则是安全、有效 , 彻底切除转化区，使得癌症的风险降低甚至接近于零；同时尽一切可能避免并发症。

1、HSIL治疗的切除性手术

包括子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）和冷刀锥切术（cold knife conization, CKC）；消融治疗包括冷冻和激光等。切除性治疗的优势：①能提供完整的子宫颈标本进行组织病理学检查，从而明确诊断。其原因在于，阴道镜下子宫颈活检病理诊断的HSIL中，子宫颈鳞癌的检出率为0.5%~7%，5%的HSIL可伴有子宫颈原位腺癌（adenocarcinoma insitu, AIS）；②清晰的切缘状态，为CIN 2+的残留/复发提供预测因素。研究发现，子宫颈切除性术后切缘阳性的CIN 2+残留/复发的绝对风险为17%，是切缘阴性的5倍。中国专家共识推荐：年龄超过50岁且子宫颈内切缘阳性是病灶残留的高风险人群，优先选择再次子宫颈切除性手术。

切除性手术后要关注其对后续妊娠结局的影响。LEEP术潜在的不良产科结局风险相对低于CKC。此外，子宫颈狭窄粘连作为常见并发症之一，可造成病变区取样困难，术后进行的细胞学和高危型HPV检查结果的准确性有限，阴道镜检查评估不充分，导致子宫颈高级别病变的漏检。

2、子宫颈切除性治疗的注意事项

为了达到病变的去除，切除性治疗需要切除宫颈组织一定的深度和宽度。切除的宽度主要和病灶在宫颈表面的分布有关。切除的深度除了跟病变是否向子宫颈管方向延伸有关外，还和转化区类型相关。

切除性治疗根据转化区类型的不同分为三种类型：①1型转化区：SCJ及病变全部可见，只需切除少许颈管组织，通常为8~10 mm；②2型转化区：SCJ位于宫颈外口内少许，全部病变和 SCJ完全可见，可切除部分颈管组织，通常为12~15 mm；③3 型转化区：SCJ作为转化区的上界，完全或部分不可见，若病变向子宫颈管内延伸，不能窥见其上缘时，适宜切除颈管15~20 mm。

除了考虑病变切除干净之外，还应兼顾患者年龄、生育需求、宫颈的大小、酌情制定最优的治疗规划。为给病理诊断提供满意的标本，应尽量保证标本的完整性，对于子宫颈多块切除的标本，要保证所有标本标识清晰；对于不除外有病灶残留的高风险患者建议行子宫颈切除性治疗的同时，行残余颈管ECC，以保证对切缘和残余宫颈的充分评估。

3、全子宫切除

虽然各指南均提出不接受HSIL初始治疗实施子宫切除的管理策略。但患者（特别是部分绝经后者）因下生殖道萎缩和解剖结构不清等因素，导致无法实施子宫颈切除性手术，不得以进行全子宫切除术 。针对该情况，全子宫切除术的类型选择尚无循证医学证据，必要时进行影像学检查及充分的医患构通可能是解决问题的有效途径。总之，HSIL管理的选择应根据患者的年龄、生育需求、病变的组织病理等级及阴道镜下的图像特征等综合评估，患者的愿意及依从性也是需要考虑的重要因素。

三、子宫颈腺上皮内病变管理中容易忽略的问题

（一）子宫颈原位腺癌的诊断难点

子宫颈原位腺癌（AIS）作为子宫颈腺癌的癌前病变，常缺乏典型的临床表现，仅小部分可有异常出血或排液的临床表现。子宫颈原位腺癌病灶位于转化区内，或柱状上皮所在区域，由于解剖学特点，有时甚至可深达宫颈管内30 mm，难以被发现。现有的筛查方法对于腺性病变的敏感性有限。腺上皮常在间质内穿行，细胞不易被采集到；另外，由于腺细胞异常时形态的特征性改变不典型，导致细胞学医生对腺性病变认识不足，更容易漏诊。经细胞学诊断子宫颈AIS的灵敏度为50%~69%，准确性为50%，假阴性率高达 3.8%~11.7%  。

（二）AIS 常合并鳞状上皮高级别病变

研究发现，合并有鳞状上皮病变的腺性病变更易被早期发现 。在对78例锥切后确诊为腺性病变的病例中，发现有62.82%（49/78）病理诊断腺鳞共存的病变，其中AIS合并HSIL有38例，而合并LSIL只有7例。另有研究发现在 249例子宫颈AIS中，AIS合并HSIL病例占72.23%（180/249）[16] 。因此诊疗中在关注鳞状上皮病变的同时，尤其是子宫颈HSIL时，应警惕同时存在腺性病变的可能。特别对于子宫颈HSIL随诊观察或消融治疗时，应首先充分除外子宫颈腺性病变的可能。

（三）HPV 18亚型与AIS的相关性

2020年美国妇科肿瘤学会指南提出，46%~58%的宫颈高级别异常（包括 CIN 2+和 AIS）和 HPV16亚型感染有关，只有8%与 HPV18亚型感染有关，但 HPV18 却与38%~50%的AIS以及浸润性子宫颈癌有关。故提出无论阴道镜检查结果如何，对于HPV18 阳性患者行ECC是可接受的。

对于 HPV16、18阳性的鳞状上皮高级别病变，阴道镜检查时均行ECC是否会增加锥切前子宫颈腺性病变的诊断率？尚需更多数据进一步验证。另外，由于腺性病变存在跳跃性的特点，建议对于行子宫颈锥切的癌前病变患者，在条件允许的时候，行残余子宫颈ECC，或许有助于避免跳跃性病变的漏诊。

四、阴道镜在宫颈上皮内病变诊断中容易忽略的问题

阴道镜的操作应基于筛查风险及阴道镜印象，而阴道镜印象会出现鉴别的不确定性，如不成熟化生与LSIL，LSIL与HSIL，不成熟化生/反应性改变与HSIL，或AIS，等均存在易混淆的情况。如果没有很好的判断，会导致过度活检或活检不足。

（一）关注薄层子宫颈鳞状上皮内病变

子宫颈鳞状上皮内病变的阴道镜典型表现以醋白及血管征象为表现。随着病变级别的增加，醋白持续时间更长、更加致密、轮廓更清楚，并可伴有腺体白环、内边界、脊样隆起、卷边征象，粗大镶嵌、粗大点状血管或异性血管等。但在临床中，阴道镜下活检病理为LSIL者，仍有10%~30%的HSIL漏诊可能 。漏诊主要与3型转化区和一些薄型HSIL相关。

研究显示，3型转化区对于HSIL+检出的准确率低于1型和2型转化区（76% vs 90%~92%）。研究显示，上皮细胞厚度与阴道镜诊断相关。容易漏诊的HSIL与较薄的上皮有关，尤其当上皮厚度小于139 μm时，HSIL的敏感性仅为31.3%  。

WHO[20] 提出当上皮厚度≤9层细胞的HSIL为薄型HSIL，既往也被称为轻度异型性不成熟化生或不典型不成熟化生，免疫组化p16持续、弥漫阳性可有助于诊断薄型HSIL。另有研究认为，阴道镜假阴性的高级别病变可能是由于未能检测到的小的宫颈内病变，而不是因为“薄”。我国专家建议，针对所有不连续醋白区域（化生或更高级别病变）应进行2~4块的多点定位活检，以提高对HSIL的检出 。

（二）容易漏诊的子宫颈腺上皮病变

因无论是子宫颈癌筛查还是阴道镜检查，子宫颈腺上皮病变的诊断特异性均较低。阴道镜下有些病变会表现为腺上皮增生隆起、大的腺体开口、红白相间，但也有一些会呈化生样改变。所以，阴道镜检查中，除了对子宫颈转化区仔细检查外，对于不成熟的鳞状上皮化生及柱状上皮区域，也要仔细观察是否有异常触血、组织增生、异常腺体隐窝及血管征象等，在可疑处活检。

对于病理形态上怀疑腺性病变时，建议加做免疫组化染色协助诊断，如异常增生的腺体呈现p16（+）、ER（-）、PR（-）和 Ki-67增生指数高，支持HPV相关型腺性病变。值得注意的是少数HPV非依赖型腺性病变，p16也可呈阳性，故是否与HPV感染相关，还需参照HPV检测结果综合考虑。

（三）阴道环境对阴道镜判读的影响

阴道炎或阴道病并非阴道镜检查的禁忌证，但阴道炎症可使子宫颈黏膜血管增多、上皮变薄或剥脱、上皮的糖原储备减少，进而干扰阴道镜对阴道的评估。绝经后女性常表现为外阴阴道黏膜萎缩（VVA），与生育期女性相比，上皮更薄，阴道菌群类型（CST）多表现为Ⅳ型 , 呈更为复杂的菌群多样性，阴道菌群失调的丰度更高。阴道镜下多表现为醋酸后散在点状出血，阴道壁碘染后常表现为大片的非特异性不着色，阴道镜诊断多为不充分，导致一些不典型病变的漏诊。建议绝经后女性，尤其是VVA合并HPV转诊阴道镜者，提前进行雌激素类药物阴道预处理1~2周，提高病变的检出率。

阴道镜的判断具有一定主观性，需要操作者不断掌握技能和图象的识别，对于不同年龄、转化区、阴道环境下的子宫颈上皮内病变，要全面更要个体化考虑。现代阴道镜医生也面临越来越大的挑战，随着子宫颈癌筛查的普及，子宫颈病变越来越隐匿，需从业者经过专业培养，不断实践积累。

总之，在子宫颈上皮内病变的管理中，需要关注以上问题，以选择最恰当的策略，使患者最大获益。

文章来源：中国妇产科临床杂志 2023年1月第24卷第1期