探案：产后高热，原因扑朔迷离！——感染病 VS 血液病？
2018-04-25 苏 逸、金文婷等 SIFIC感染官微
2018-02-08（剖宫产后3天）起出现发热，T 37.4℃，伴咳嗽、少量白痰、畏寒、乏力，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、咽痛、头痛、盗汗等不适，予退热对症处理后体温可降至正常。
一、病史简介
女性，31岁，江苏人，2018-03-14入我院感染病科。
主诉：发热35天
现病史：
2018-02-08（剖宫产后3天）起出现发热，T 37.4℃，伴咳嗽、少量白痰、畏寒、乏力，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、咽痛、头痛、盗汗等不适，予退热对症处理后体温可降至正常。02-11 当地医院查WBC 3.5*10^9/L，N 61.4%，Hb 76g/L，PLT 82*10^9/L，ESR 49mm/h，CRP 35.2mg/L，出凝血、自身抗体、TORCH、EB抗体、RF、免疫球蛋白+补体全套、Coombs试验等均未见明显异常。因血细胞下降，转至血液科，02-15骨髓穿刺涂片未见原始细胞。骨髓流式细胞学：无明确提示。予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗（方案不详）后仍有发热，体温波动于37-38℃。
02-22 胸部出现皮疹，色红、点状不高于皮面，压之不褪色，伴瘙痒，疹间皮肤正常，后向背部、四肢扩展，当地皮肤科考虑“病毒感染”可能，予外用药后02-25皮疹完全消退，体温转平，未再发热。
03-02 再次出现发热，但Tmax达40℃，自服“退热药”后体温稍降，仍高热Tmax 40.0℃，03-09 WBC 4.3*10^9/l，N% 52.7%，RBC 3.25*10^12/l，Hb 94g/l，PLT 78*10^9/l，血沉 58mm/h，CRP 57.4mg/l，TG 3.81mmol/l。03-11复查WBC 2.2*10^9/L，N 58.6%，Hb 84g/l，PLT 80*10^9/l，T-SPOT：8/15。次日复查骨髓穿刺，涂片提示：1. 粒系成熟滞缓；2. 红系增生旺盛；3. 噬血细胞可见1%。03-13 PET/CT示：两侧颌下、腋下、胰腺周围数枚淋巴结（部分轻度增大）伴FDG摄取进行性明显增高（颌下数枚淋巴结，最大位于左侧1.2*1.3cm，SUVmax 16.3；胰腺周围见数枚淋巴结，最大枚约1.0cm，SUV max 16.6）；肝脏及脾脏明显增大，肝右前叶上段略低密度灶伴FDG摄取进行性升高，脾脏FDG摄取未见明显升高；全身诸骨髓FDG摄取略升高；综合考虑感染性疾病可能，血液系统病变不除外，包括淋巴瘤，建议转上级医院进一步就诊。
03-13至我院急诊，查WBC 2.78*10^9/L，HB 81g/L，PLT 78*10^9/L，CRP 59.7mg/l，PCT 0.25ng/ml。03-14收入感染病科。
既往史：患者怀孕7月时发现贫血，未予诊治。否认其他慢性病史。
二、入院检查（2018-03-14)
体格检查：
T 40.4℃；P 108次/分；R 22次/分；BP 95/65mmHg。
神志清，全身皮肤未及皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，心肺未及异常，肝肋下2cm，脾肋下2cm。神经系统检查（-）。
实验室检查：
血常规：WBC 2.82*10^9/L，N 65.2%，PLT 91*10^9/L，RBC 2.89*10^12/L，HB 80g/L，
炎症标志物：ESR 28mm/H，CRP 63.9mg/L，PCT 0.22ng/mL
生化：肝肾功能（-），Alb 30g/L，TG 3.08mmol/L，铁蛋白 1415.0 ng/mL
细胞因子：TNF 11.7 pg/ml，IL-2 R>7500U/mL，IL-6 42.0pg/mL，IL-10 >1000pg/mL
免疫球蛋白+补体：IgG 8.51g/L，IgA 0.61g/L，IgM 0.48g/L，IgE 57 IU/mL，IgG4 0.12g/L，C3 1.31g/L，C4 0.24g/L， 血β2微球蛋白3.99mg/L， KAPPA轻链/LAMBDA轻链（-）
EBV-DNA：（-）
血隐球菌荚膜抗原（-），T-SPOT A/B 0/0
血培养（-）
自身抗体、甲状腺功能、肿瘤标记物：（-）
出凝血：PT 14.1s，INR 1.23s，TT 13.3s，APTT 30.6s ，纤维蛋白原 652 mg/dl，D-Dimer 0.58 mg/L
三、临床分析
病史特点：患者年轻女性，剖宫产后，发热1月余，体温曾有好转，近期高热超过1周，有肝脾肿大、全血细胞减少、骨髓涂片见噬血现象，甘油三酯、铁蛋白升高，纤维蛋白原降低，需要考虑噬血细胞综合征(HLH）可能，原因从以下几个方面分析：
原发性HLH：为一种常染色体或性染色体隐性遗传病，根据缺陷基因特点分为家族性HLH(FHL）、免疫缺陷综合征相关HLH及EB病毒驱动HLH需行基因检测明确诊断。
继发性HLH：由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病。少见病因如妊娠、药物、器官移植也可诱发嗜血。
其他疾病引起的发热：
感染性疾病：发热待查中感染性疾病约占1/3，其中最常见的包括结核病、布氏杆菌病、伤寒、黑热病等。患者胸部CT未见典型结核感染病灶，T-spot 0/0，无生牛羊接触史，无玫瑰疹、腹泻、相对缓脉，无白蛉叮咬史，入院后可完善痰涂片+培养、布氏杆菌抗体、血培养、血涂片找寄生虫等进一步寻找依据。
血液系统恶性肿瘤：青年女性，反复高热，常规抗感染效果不佳，伴全血细胞减少、肝脾肿大、淋巴结肿大，需考虑血液系统恶性肿瘤尤其是淋巴瘤可能，入院后需进一步完善骨穿+活检、淋巴结活检，必要时肝脾穿刺活检以明确诊断。
成人Still病：育龄期女性，反复高热伴肝脾肿大，曾有一过性皮疹，抗感染效果不佳，需考虑成人Still病可能，但患者无咽痛、关节痛、肝功能损伤等表现，支持依据不足，且成人Still病为排他性诊断，入院可重复骨穿+活检等检查进一步除外其他疾病。
其他：如实体肿瘤或亚甲炎等也会引起发热，但患者入院甲状腺功能及抗体均正常，PET-CT未见实体肿瘤，可排除。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
03-14 产科会诊：腹部伤口愈合可，妇科检查无殊，行经阴道超声：子宫腔少量积液，双附件、盆腔未见异常。血液科会诊：全血细胞轻度减少，PET-CT见数枚轻度肿大淋巴结伴SUV增高。脾脏肿大但SUV不高。骨髓穿刺示吞噬性组织细胞1%。考虑发热待查，目前结果暂不支持噬血细胞综合征。建议重复骨穿+活检、染色体、流式筛查，随访外周血象。
03-14 下午高热40.4℃，伴大汗，行血培养后予以甲强龙20mg 对症处理，夜间仍高热，予以地塞米松5mg、NSAID治疗后热退。
03-15 风湿科会诊：无风湿系统疾病依据。骨髓穿刺+活检：综合初步血报告回报“感染证据不足”。予以甲强龙40mg qd治疗，同时予以丙球20g qd*5d 。
03-16 骨髓活检初步报告：造血组织轻度增生，三系均可见到，造血组织反应性增生可能大，造血组织中见少量核深染细胞，待免疫组化。电话联系血液科实验室，骨髓涂片口头报告血液系统疾病证据不足，但组织细胞易见，偶有噬血现象。血液科再次会诊：考虑噬血综合征不能除外。根据会诊意见，予以地塞米松15mg qd治疗，同时予以米诺环素抗感染治疗。但仍高热，需NSAID才能热退。
03-16 为进一步寻找发热原因，根据外院PET/CT结果，颌下淋巴结SUV值最高，尝试行颌下淋巴结穿刺活检，但超声示左侧颌下见淋巴结，大者10*4mm，不宜穿刺。
03-19 骨髓涂片（03-15采集）结果回报：骨髓增生活跃，髓象中粒系增生尚活跃，伴成熟障碍及核浆发育不一致；红系增生明显活跃，有小细胞低色素改变，能见母子核、花瓣核、出芽核、脱核迟缓；巨核系增生明显活跃，血小板少见。另片中组织细胞易见，部分可见噬血现象。骨髓活检：造血组织反应性改变。
03-19 停地塞米松，改为甲强龙早80mg-晚40mg 静滴治疗。病情严重，发热未能控制，升级抗感染药物：亚胺培南1g q8h，并进一步寻找发热原因。心超：未见瓣膜赘生物、极少量心包积液。
03-20 甲状腺、浅表淋巴结彩超：甲状腺双侧实性及囊实性占位，考虑良性病变；双侧颌下、双侧颈血管旁见数枚低回声区，右侧最大13×6mm，左侧最大11×4mm。双侧腹股沟区见数枚低回声区，右侧最大8×3mm，左侧最大8×3mm。上腹部平扫+增强+DWI+MRCP：肝脾肿大，门脉高压；肝右叶多发血管瘤或紫癜样病变可能。介入超声：告知肝脾穿刺告知穿刺风险大，与家属沟通后，暂不行肝脾穿刺。
03-20 外送血清寄生虫抗体全套、布氏杆菌抗体、外周血送微生物mNGS检测。体温高峰似略有下降，甲强龙加量至80mg q12h（03.20-03.21），后调整至80mg q8h（03.22、03.23）。
03-21 肝动脉CTA：肝脾肿大，门脉高压；副肝右静脉；肝右叶多发血管瘤可能。除外血管栓塞引发肝脾肿大之可能。
03-22 寄生虫抗体阴性，血mNGS未检测明确致病病原体。血液科第三次会诊（特需专家）：1.考虑噬血细胞综合征可能性大；2.争取颌下淋巴结活检；3.积极抗感染；4.针对噬血细胞综合征治疗。
03-23 转血液科进一步治疗。
03-23转入血液科后随访
03-24予以地塞米松5mg qd治疗，万古霉素 1g q12h+头孢哌酮舒巴坦 3g q8h抗感染，仍高热。查腹部超声：肝肋下斜切155mm/肋下2指，剑突下纵切75mm/2指，脾脏肋间切220*65mm平脐。
03-25起地塞米松增量至10mg（早）/5mg（晚）治疗，体温仍控制不佳。
03-29 因情绪欠稳定，为除外中枢神经系统受累可能，行腰椎穿刺。腰穿报告：脑脊液常规：无色，透明，蛋白定性（±），红细胞 2/mm3，白细胞 0/mm3，蛋白 0.23g/L，葡萄糖 2.9 mmol/L，氯 115.3mmol/L，LDH 29U/L，ADA 2/L，脑脊液涂片+培养：（-），脑脊液找幼稚细胞：（-）。
患者外院PET-CT提示胰腺高代谢病灶、肝脾肿大，建议脾穿刺或胰腺病灶穿刺明确诊断，但脾脏穿刺风险大，超声胃镜下胰腺细针穿刺、活检组织少，诊断明确可能性小，与患者家属沟通后，暂不行脾穿刺及胰腺活检。
03-27 反复与家属沟通后决定尝试环孢素、依托泊苷抗噬血治疗。予以环孢素A150mg q12h，仍发热，03-28加用依托泊苷200mg qd抗噬血治疗，03-29体温下降。
03-29 考虑感染依据不足，抗感染治疗改为：头孢米诺2gbid。
04-01体温平，04-02出院，继续口服地塞米松15mg qd+依托泊苷 200mg qw+环孢素A150mg q12h 治疗。
04-17 外送CDC布氏杆菌抗体（03-20送检）回报阴性，骨髓染色体未见异常。
04-21 电话随访，地塞米松逐渐减量中，目前7.5mg qd口服，出院后体温平，一般情况可。当地复查血常规WBC 2.9*10^9/L，HB 104g/L，PLT 240*10^9/L。无没有发热等不适，考虑噬血已控制，WBC下降考虑依托泊苷化疗引起可能。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
噬血细胞综合征（妊娠继发可能大，肿瘤性继发不除外）
诊断依据：
患者年轻女性，高热，肝脾肿大，三系减少，骨髓中找到噬血现象，甘油三酯升高，白介素2受体升高，铁蛋白升高，纤维蛋白原降低，符合噬血血细胞综合征诊断标准（HLH 2004方案）。结合患者抗感染治疗效果不佳，反复寻找感染病灶均阴性，重复自身抗体检查阴性，补体正常范围，感染继发、自身免疫性疾病继发的噬血细胞综合征可能小；患者外院PET-CT提示考虑肿瘤（淋巴瘤）可能，因无法行颈淋巴结及胰腺活检，肝脾穿刺风险极大，肿瘤继发暂无明确依据，但亦不能除外。因目前暂未查及继发器质性病变依据，诊断考虑为噬血细胞综合征（妊娠继发可能大，肿瘤性继发不除外）。
六、经验与体会
噬血细胞综合征（HLH）是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎症细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、以及骨髓、肝、脾、淋巴结出现噬血现象为主要特征。目前公认的HLH诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中的任何一条时可以诊断：
（1）分子诊断符合HLH：目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发生病理性突变。
（2）符合以下8条指标中的5条：
①发热：体温>38.5℃，持续>7d；
②脾大；
③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100*10^9/L，中性粒细胞<1.0*10^9/L且非骨髓造血功能减低所致；
④高三酰甘油血症或低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄3个标准差；
⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；
⑦NK细胞活性降低或缺如
⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。噬血现象不是诊断HLH的充分必要条件。
本例剖宫产后3天开始起病，严重感染的证据和自身免疫疾病证据均不足，考虑妊娠相关噬血综合征可能大。目前全球有文献报道的妊娠相关噬血患者不超过30例，平均发病日期为孕20周左右，发热、铁蛋白升高及血细胞降低出现在所有妊娠相关患者噬血中。噬血可发生在孕期（85%），也可发生在产后（15%），死亡率为15%，较非妊娠相关噬血死亡率（40%-50%）低。若诊疗及时，预后较好。
HLH-2018专家共识中噬血综合征治疗方案：一方面是诱导缓解治疗，为VP-16联合地塞米松，具体方案为VP-16第1-2周150mg/m2，1周2次，第3-8周150mg/m2，1周1次；地塞米松，第1-2周10mg/m2*d，第3-4周5mg/m2*d，第5-6周 2.5mg/m2*d，第7周 1.25mg/m2*d，第8周减量至停药；另一方面为病因治疗，防止HLH复发，部分风湿免疫病相关HLH和轻型HLH患者可在单纯应用糖皮质激素冲击治疗后获益，一些特殊病原体感染（如布氏杆菌病，利什曼原虫）可通过针对原发病治疗缓解，无需加用细胞毒药物及免疫调节药物。文献报道提示接受依托泊苷治疗的患者生存结局更好，本例起初地塞米松治疗反应差，加用环孢素、依托泊苷后发热迅速好转，考虑依托泊苷治疗效果好，近期随访体温平，也符合妊娠相关噬血综合征相对预后较好。
原始出处：
[1]噬血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志2018；98(2)：91-95
[2]Yildiz H， Bernard Vandercam， Xave Thissen，et al. Hepatitis during pregnancy： A case of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol ，2017；24：1-7
[3]Arca M，Fardet L，Galicier L，et al.Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome： impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Heamatol 2015；168：63.
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