新英格兰:心脏停搏昏迷生存者的目标体温管理

　　1名62岁的男性倒在街上，被叫到现场的急救医疗人员发现，这名男子没有呼吸，也没有脉搏。最早记录到的心律是室颤。加强心脏生命支持措施，包括插管，总剂量为2 mg的肾上腺素，以及6次心脏除颤尝试，使病人在事发后22分钟恢复了自主循环。当病人入住急诊部时，他的病情为血流动力学稳定，并且氧合充分，通气充足，但他仍然昏迷。神经病学检查显示，瞳孔对光反射存在以及咳嗽反射阳性。核心体温为35.5°C。病人被诊断为心脏停搏后综合征伴昏迷。重症监护专科医师评估了病人的情况，并建议立即启动目标体温管理。

　　临床问题

　　在工业化国家中，院外心脏停搏的年发生率估计为92 ~ 189例/10万居民^1-3。根据一项估计，美国每年发生35万 ~ 45万例院外心脏停搏，这些心脏停搏者中的10万例接受过复苏术，4万例生存至入院⁴。

　　不幸的是，即使是生存至入院的病人，预后也不确定。这些病人有可能出现心脏停搏的多种后果，包括脑损伤、心肌功能障碍、全身性缺血和再灌注反应，以及引起心脏停搏的疾病所造成的后果。这一系列病理生理学过程被称为“心脏停搏后综合征⁵”。这种综合征的影响是十分严重和广泛的，以至于仅有约三分之一心脏停搏后被收入院的病人生存至出院⁵。

　　也许心脏停搏后综合征最重要的表现是神经系统表现。大约80%的病人在复苏后1小时以上仍然昏迷，不到半数的住院病人神经系统功能恢复良好，其定义为神经系统检查时脑功能分类（CPC）量表（评分范围为1 ~ 5分，得分越高表示失能越严重）的评分为1分（康复良好）或2分（中度失能）（参见补充附录的表1，本文的全文可从NEJM.org获取），这种病人有足够的脑功能，可以独立生活和工作（至少可作非全日制工作）⁶。受累较严重的病人有可能持续昏迷或持续处于植物人状态，或者有可能罹患不同程度的认知功能障碍和其他神经系统缺陷。在一项研究中，有人估计，心脏停搏后最初6个月的治疗费用，对于1例CPC评分为1分或2分的病人大约为20万美元，对于1例CPC评分为3分或4分的病人大约为30万美元，而对于1例CPC评分为5分（表明脑死亡）的病人则不到1万美元⁷。

　　病理生理学和疗效

　　在心脏停搏的动物模型中，脑中的氧储备在数秒钟内耗尽，糖和ATP的储备在5分钟内耗尽⁸。组织缺氧和底物迅速耗竭，导致跨膜电化学梯度消失，以及突触传递、轴突传导和动作电位发放的序贯失效⁹。神经递质谷氨酸盐被释放和细胞内钙聚积，导致了一种被称为兴奋性毒素致细胞死亡的现象^10,11。脑的部分区域，包括海马、新皮质、小脑、纹状体和丘脑，特别容易受到全脑缺血的影响¹²。已有人报告，心脏停搏后同时有神经元坏死和凋亡，虽然每种细胞死亡的机制对所致脑损伤的作用仍不清楚⁵。

　　在循环恢复后，再灌注和再氧合可引起持续数小时至数天的进一步神经元损伤，这归因于再灌注损伤的现象。血管舒缩神经麻痹先导致短暂性脑充血，随后发生延迟的、迁延性全脑和多灶性灌注不足，导致大脑微循环衰竭¹³。再氧合可启动生成活性氧簇的化学级联反应，引起脂质过氧化和其他氧化损害¹⁴。炎症反应的改变可引起内皮活化、白细胞浸润和进一步的组织损伤¹⁵。其他促发因素，包括低血压、低氧血症、脑血管自身调节受损和脑水肿，可以进一步阻碍脑的供氧。

　　目标体温管理，也叫治疗性低体温，是一种旨在减少病人因心脏停搏复苏后神经系统损伤的治疗性干预。低温引起脑代谢减慢，包括氧利用和ATP消耗的减少^16,17。然而，这些代谢效应似乎与低温的保护效应没有很好的相关性¹⁸，而且低温的许多其他效应已被观察到。低温抑制谷氨酸盐和多巴胺的释放，并且诱导脑源性神经营养因子，后者进一步减少谷氨酸盐的释放^19,20。氧化应激被减弱，脂质过氧化作用被降低^21,22。由于钙超载下降和谷氨酸盐释放减少，以及抗细胞凋亡Bcl-2的诱导和促细胞凋亡因子BAX的抑制，细胞凋亡被抑制²³。低温也已被证实可抑制全脑缺血后出现的炎症²⁴，并且减轻早期充血和延迟低灌注²⁵。

　　临床证据

　　提供目标体温管理益处直接证据的最重要的临床试验，发表于2002年^26,27。这两项临床试验，一项在澳大利亚进行，另一项在欧洲进行，已经成为给心脏停搏的病人使用治疗性低温相关临床指南的基础。

　　在澳大利亚临床试验中，77例心脏停搏的昏迷生存者被纳入研究²⁶。研究对象最初的心律必须为心室颤动或无脉性室性心动过速心律，并且（心脏）停搏必须被推测是心源性的。每月奇数日入组的病人被分配接受低温治疗（目标体温为33°C，降温持续时间为12小时，采用冰袋进行降温），偶数日入组的病人被分配接受采用正常体温的标准治疗。接受低温治疗的43例病人中共有21例（49%）生存，并在出院时有良好的神经系统功能恢复，相比之下，这种病例在接受正常体温治疗的34例病人中只有9例（26%）（P=0.05）。经校正年龄和停搏持续时间后，低温疗法组取得良好神经系统功能恢复的比值比为5.25[95%可信区间（CI）为1.47 ~ 18.76；P=0.01]。

　　在欧洲多中心临床试验中，275例心源性（心室颤动或无脉性室性心动过速）心脏停搏的昏迷生存者被纳入研究27。病人被随机分配接受目标体温管理（目标体温为32 ~ 34°C，降温持续时间为24小时，使用冷空气降温）或采用正常体温的标准治疗。低温组136例病人中共有75例（55%）在6个月后有良好的神经系统功能恢复（CPC评分为1分或2分），相比之下，这种病例在正常体温组的137例病人中有54例（39%）（低温治疗组取得良好转归的风险比为1.40；95%CI为1.08 ~ 1.81）。另外，与采用正常体温的标准治疗相比，采用低温治疗6个月时的死亡率显著降低（死亡的风险比为0.74；95%CI为0.58 ~ 0.95）。

　　临床应用

　　对于有心脏停搏后综合征伴昏迷的病人，目标体温管理应在更广泛的危重病人医疗策略的范畴内实施⁵。所有病人都需要气道保护和机械通气。应该给予血液动力学支持，可使用静脉（输注）液体、正性肌力药物或升压药，必要时甚至可使用机械性心脏辅助装置。如果病人有急性心肌梗死，应考虑迅速进行血运重建。对于有实质性肾损害的病人，血液滤过或血液透析有可能是必须的。血糖水平的监测和管理、感染的抗生素治疗以及其他疾病特异性干预，应在适当的情况下被实施。目标体温管理主要着重于减轻与心脏停搏后综合征相关的脑损伤，但也可能对综合征的其他组分产生有益作用。

　　目标体温管理的适应证列于表1。标准来源于两项重要临床试验的入选标准和其他回顾性数据。一般而言，在下述病例中应考虑采用治疗性低温：最初心律为心室颤动或无脉性室性心动过速的心脏停搏病人，已被成功复苏的病人，以及病情已经达到血流动力学稳定但仍然昏迷的病人[表现为格拉斯格（Glasgow）昏迷量表评分低于8分（参见补充附录的表2）以及语言反应缺失]。

　　动物模型提示，启动目标体温管理时的任何拖延，都有可能减弱甚至消除这种治疗的有益作用^31,32。不幸的是，还没有来自大规模临床试验的数据可用于证实这种治疗在人类中的时间依赖性。尽管如此，低温（治疗）应尽早开始，并且不要晚于心脏停搏后10小时，似乎是合理的。

　　在诱导低温之前，应先进行镇静、止痛和麻痹（处理），以免患者发生寒战（这除了妨碍降温进程外，还会导致耗氧量增加，过分用力呼吸，心率加快和全身应激样反应），并且应将病人的不适感减至最少³³。我和我的同事使用咪达唑仑[剂量为0.15 mg/(kg体重·小时)]和芬太尼[剂量为2.5 μg/(kg体重·小时)],并调整剂量以促进机械通气。为了防止寒战，通过静脉滴注罗库溴铵[冲击剂量为0.5 mg/kg体重，此后剂量为0.5 mg/(kg体重·小时)]的方式来诱导麻痹。在镇静和麻痹期间，生理学监测只应由在使用这些药物方面有适当经验和专长的人员来进行。

　　现在已有多种不同的降温方法可以用于治疗性低温（图1）^34,35。在极有影响的临床试验中，降温通过在头、颈、躯干和四肢周围放置大量冰袋来实现（在澳大利亚临床试验中），或者通过使用覆盖全身的冷空气垫来实现（在欧洲临床试验中）。其他体表降温的方法包括使用水循环降温垫和预冷（冷藏）的降温垫。中心降温可通过使用血管内降温导管（由金属或者充盈了冷生理盐水的封闭球囊制成），或通过静脉输注低温液体的方式来实现。这些技术中的许多技术，使用了专为目标体温管理设计的商业化开发的设备。

　　我们通常使用中心降温联合体表降温的方法。对于1例没有肺水肿的病人，我们给予冷却（4°C）乳酸盐林格氏液30 ml /kg体重（对于1例体重70 kg的病人，大约为2 L），30分钟内静脉输注。同时，我们采用冷藏的降温垫来覆盖（病人）的大部分体表。我们的目的是达到32 ~ 34°C的目标体温，并且如果可行，维持该体温达24小时。

　　在目标体温管理中，核心体温测量是必不可少的。为了准确评估，应在中心监测部位测量核心体温，如食管（在这种情况下，采用多用途温度探头来监测体温）或中心静脉系统（在这种情况下，使用Swan-Ganz导管来监测体温），因为膀胱和直肠的温度反映核心体温变化的速度有可能太慢³⁶。血气应至少每4小时测量1次，以便调节呼吸治疗来满足病人的需要[目标为达到正常二氧化碳分压（PaCO2）和充分的氧合]³⁷。

　　低温可诱发代谢紊乱，包括低钾血症、低镁血症、低磷酸盐血症和高血糖症^38-40。因此，常规检测电解质和血糖水平是必要的，以指导电解质替代治疗和胰岛素治疗的合理用量。白细胞减少和血小板减少症有可能发生，但通常不需要干预。在罕见的情况下，严重的血小板减少症、凝血功能障碍或胰腺炎有可能发生。发生这些事件时，合理的做法是提高温度水平，直到这些副作用消失。

　　由于有报告表明，在低体温期间可以发生非抽搐性惊厥发作，因此合理的做法是进行连续脑电图监测，以发现这些发作，并且一旦发生则对其进行治疗，但这种方法是否可改善（病人的）长期转归尚未被确定⁴¹。应采用标准重症监护措施（有创血压测量，连续监测心电图改变和氧饱和度水平，建立中心静脉输液通路，评估以及体液平衡和补充）来监测和处理病人的情况。如果在低温期间病人的状态变得血流动力学不稳定，复温有可能无益，因为复温期间可发生血管扩张²⁷。应改用补液、正性肌力药物和升压药物治疗来支持血压。

　　在低温维持24小时后，病人应被缓慢复温（0.3~ 0.5°C/小时）至正常核心体温（36.5 ~ 37.5°C）。复温可通过使用与降温所用相同的装置来进行，方式为向病人周边吹送暖风，或给病人盖上毯子。应避免体温高于正常，病人的体温应保持在正常范围直至48小时，因为过热可使转归恶化⁴²。复温后，停用镇静剂、镇痛剂和麻痹剂，并且提供标准重症监护，包括在适当的时候拔管。

　　一些病人在心脏停搏复苏后有可能持续昏迷很长时间，并且仍有相当的神经系统功能恢复。美国神经病学会已经制定了一个预后流程图，以帮助预测在这种情况下的不良转归⁴³。然而，治疗性低温的使用有可能使这种评估变得复杂，而且对接受目标体温管理治疗的病人进行预后评估的最佳方法尚未被完全确定（参见不确定领域）。这是一个最重要的问题，因为只有当预后不良得到合理的肯定时，减少监护或取消（生命）支持在伦理学上才是正当的。⁴⁴

　　治疗一例心脏停搏后综合征昏迷病人的费用，取决于最终的临床转归，因为大部分费用花在住院期间和后续康复治疗上。在一项费用效益分析中，每例接受目标体温管理治疗病人的平均费用比常规治疗者的平均费用（估计约为10万美元）大约多3万美元⁷。

　　不良反应

　　目标体温管理的不良反应或直接与降温装置相关，或由低温本身引起。在1997年至2010年间进行的41项有关目标体温管理的临床试验中，与降温装置相关的不良事件总发生率为1%（3133例病人中有29起事件）。这些事件包括使用一种导管式降温装置进行降温病人中的3例出血、8例感染和10例深静脉血栓形成，以及使用冷却静脉液降温病人中的8例肺水肿。

　　据重要比较性临床试验报告^26,27,45-47，与降温装置无关的目标体温管理的不良反应，发生于74%接受低温治疗的病人（300例病人中有223起事件）和71%接受标准治疗的病人（285例病人中有201起事件，P=0.31）中（表2）。在随机临床试验中，没有血小板减少症、急性呼吸窘迫综合征、脑血管损伤或心动过缓的报告。在最近一项涉及986例病人的观察性研究中，最常见的不良事件为肺炎（41%）、高血糖症（37%）、心律失常（33%）、惊厥（24%）和电解质紊乱（低磷酸盐血症为19%，低镁血症为18%，低钾血症为18%）⁴⁸。

　　不确定领域

　　在上面讨论的澳大利亚26和欧洲27临床试验中，目标体温管理几乎仅用于室颤或无脉性室性心动过速所致院外心脏停搏的病人中。目前尚无来自高质量研究的数据，推荐将这种治疗用于非室颤所致心脏停搏的成年病人中。然而，由于院外（心脏）停搏病人与院内心脏停搏病人之间，或者室颤所致心脏停搏与非室颤所致心脏停搏之间，脑损伤（全脑缺血和再灌注）的病理生理学并无差异，因此，对于比这两项重要临床试验中的人群更广泛的病人群体，目标体温管理有可能是一种有用的选择。

　　镇静、镇痛和松弛的最佳方案仍然是一个争论的主题，并且许多不同的方案被用于临床实践³³。在随机临床试验中，咪达唑仑、芬太尼、泮库溴铵或维库溴铵被用来促进降温和防止寒战。咪达唑仑的一个可能缺陷是在低温期间药物水平蓄积⁴⁹，并且药物水平升高可导致需要通气和重症监护的时间延长。麻痹性药物的使用已受到质疑，因为这些药物被认为可增加与危重症相关的肌病的发生危险，虽然迄今尚无前瞻性临床试验显示这种相关性⁵⁰。无论如何，寒战应避免，因为寒战增加（机体）对诱导性低温的肾上腺素能反应和全身代谢需要（一种可导致心脏并发症增加的反应）⁵¹。

　　启动低温治疗的最佳时间，为了达到目标体温应花费的最佳时长，低温的最佳水平和持续时间，以及复温速度对心脏停搏后神经系统转归的影响，都仍未被了解。对目标体温管理的这些组分进行进一步研究，有可能提供一些信息，从而可以依据损伤的严重程度对具体病人进行个体化治疗。在啮齿动物中进行的研究表明，在损伤较严重的情况下，（患者）有可能需要较长时间暴露于低温⁵²。另外，较温和的低温水平（例如35°C）可能与当前方案中使用的目标体温水平（33°C）有相同的保护作用⁵³。

　　正在经历治疗性低温的病人中，确定心脏停搏后的预后是困难的^43,54。低温对各种评估预测价值的影响尚未确定^55-58，这些评估包括躯体感觉诱发电位（SSEPs）、磁共振成像和血清中神经元损伤的标志物（例如，神经元特异性烯醇化酶和S-100）。有限的数据表明，在心脏停搏后早期SSEP检测期间，低温降低运动反应以及N20反应（正中神经刺激后SSEP读数中的主要皮质成分）缺乏的预测价值^44,57。

　　指南

　　当国际复苏联络委员会（ILCOR）在2003年发表了一份倡导使用治疗性低温的建议性声明之后⁵⁹，目标体温管理被纳入欧洲复苏委员会⁶⁰和美国心脏学会⁶¹ 2005年的复苏和紧急心脏监护指南。这些指南建议，对于院外室颤性心脏停搏后有自主循环的无意识成年病人，应将其核心体温降至32 ~ 34°C。降温应在心脏停搏后尽快开始，并应持续至少12 ~ 24小时。这些指南指出，对于因不可电击复律心律导致心脏停搏的病人，以及在院内发生心脏停搏的病人，诱导性低温可能也有益。2008年，ILCOR的另一项声明将目标体温管理融入了心脏停搏后综合征治疗的更全面的治疗程序中⁵。

　　建议

　　文章开头小病历中描述的病人，是目标体温管理的合适候选人，因为其诊断是原发性室颤心律所致院外心脏停搏，成功复苏后的心脏停搏后综合征伴昏迷。我建议在食管中插入另一个体温探头，并通过下述方式开始迅速降温：使用一个压力袋通过一个大孔套管在30分钟内输注2000 ml冷的乳酸盐林格氏液，同时联合使用冷藏的低温垫（或使用一个导管式血管内冷却装置），从而将核心温度维持在33°C，持续24小时。在低温期间，我将认真监测病人的血流动力学状态、氧合情况、电解质水平和血细胞计数。在就心脏停搏原因考虑了治疗选择后（例如，在急性心肌梗死病例中考虑施行心导管插入术），我将对病人进行缓慢复温，速度为每小时0.4°C，直到恢复正常体温（36.5 ~ 37.5°C）。然后，我将根据病人的耐受情况，停用镇静剂、镇痛剂和麻痹性药物，此后计划尽早着手撤除通气支持。

　　（N Engl J Med 2010;363:1256-64.September 23,2010）[2250101]（吕国平译）