去甲肾上腺素在感染性休克中的应用：何时开始用？用多大剂量？

去甲肾上腺素（Norepinephrine ，NE）是感染性休克复苏时推荐的一线药物，用于纠正因血管张力下降所引起的低血压。在临床实践中，关键的问题是开始使用去甲肾上腺素的最佳时机？最适血压目标值？以及面对难治性低血压需要大剂量NE才能达到血压目标值时，哪一种方案才是最佳的治疗方案？

最近的文献报道了早期给予NE的好处，原因如下：低血压的程度和持续时间是增加死亡率的一个独立因素，早期给予NE可增加心输出量，改善微循环以及避免液体过负荷。最近的研究数据支持平均动脉压（Mean arterial pressure，MAP）目标值最低为65mmHg、对于有慢性高血压病史者可设定较高的MAP目标值。当低血压的程度严重到用NE难以控制时，建议联用血管加压素，它在脓毒症时是相对不足的，而且它作用于其它血管受体，并非α1肾上腺素受体。不主张进一步增加NE的剂量。

早期使用NE有利于恢复感染性休克患者的器官灌注。MAP目标值应该个体化。对于NE难以控制的休克建议联用血管加压素。

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 除了绝对和相对低血容量，血管张力下降也是感染性休克时低血压的主要特征。然而，血管张力下降的程度在不同患者之间表现各异，而且NE作为推荐的首选升压药，开始使用的最佳时机尚不清楚。本文的目的是确定感染性休克患者开始使用NE的合适时间以及合适的目标血压。

何时开始使用NE？

几十年来，感染性休克的复苏都是在使用升压药之前往往先给予大量输液，只有当液体治疗无法恢复动脉血压时才使用升压药。根据感染性休克的病理生理学机制，血管张力下降导致的低血压不太可能通过单纯输液而得以纠正。近期的文献数据支持感染性休克时早期开始使用升压药，以防止出现严重且持久的低血压，这是增加死亡率的独立相关因素。此外，在最近的一项研究中，早期使用NE可增加患者的存活率。根据临床研究报告，下面的论据是支持早期给予NE的观点的。

感染性休克早期应用NE可以增加心输出量（Cardiac output ，CO）

在拯救脓毒症运动（the Surviving Sepsis Campaign ，SSC）2004年指南首次发表之前，大部分临床研究均报道使用NE不能改变CO。值得注意的是，这些研究在复苏早期均输注了大量液体，在使用升压药之前的平均CO均已较高。因此，并不能在使用NE后出现增加CO的预期效果。最近，NE的早期应用已被推荐，甚至在低血容量尚未纠正时就开始使用，最新的临床研究表明，早期开始NE与CO显著增加相关。值得注意的是，与先前的研究相比，近期的研究开始使用NE前的CO值都非常低，这可能反映了现在的限制性液体复苏策略。在一项纳入了105例感染性休克导致严重低血压患者的研究中，我们发现为了迅速达到足够的灌注压而早期给予NE治疗，是能够增加每搏输出量（Stroke volume， SV）和CO的。根据舒张压降低（血管张力下降的标志）就可以决定开始使用NE，而不是在彻底完成容量复苏之后。SV的增加与全心舒张末期容积（Global end-diastolic volume ，GEDV--一个心脏前负荷指标）的增加以及脉压变异（Pulse pressure variation ，PPV--一个容量反应性指标）的降低有关。在一项基线值状态下存在容量反应性的脓毒症患者的研究中也得到了类似的结果。总之，这些结果表明NE通过它的α1肾上腺素能介导的效应能够增加存在容量反应性患者的心脏前负荷和全身静脉回流，这在早期脓毒症中很常见。据推测，NE能把非张力性血容量转化成张力性血容量，对静脉血进行重新分布，正如在脓毒症和心脏术后患者的研究中所看到的，NE的使用提高了的系统平均充盈压。这种血流动力学效应对脓毒症患者尤其重要，因为他们的非张力性血容量异常升高，而且过多液体输注会导致其容量过负荷。

一方面，我们害怕在休克复苏早期使用升压药，是因为担心其过度收缩毛细血管前微动脉而加重微循环障碍。另一方面，当MAP低于组织血流自动调节的下限时，严重低血压理论上会加重组织低灌注。由于课题研究很难执行，关于感染性休克患者早期给予NE对微循环影响的数据还非常少。我们小组通过近红外光谱监测感染性休克患者大鱼际部位微循环状态，来观察早期应用NE的效果。当舒张压降低时，补液的同时加用NE。MAP从54mmHg明显升高到77mmHg，而组织血氧饱和度从75%升高至78%（正常值在80%左右）。通过血管闭塞试验评估堵塞血管床诱发局部缺血后的缺氧刺激引起的充血反应。通过NE提高MAP能明显增加组织血氧饱和度的恢复。这个是一个很有趣的结果，因为组织血氧饱和度上升恢复的斜率已经被证实是感染性休克患者的一个预后因素，它反应发生局部缺氧时微循环恢复的能力。可以推测，在重度低血压患者中增加MAP可改善压力依赖性血管床的微血管血流，从而改善肌肉组织氧合和微循环恢复的能力。这与以前的研究结果一致，以前的研究显示在感染性休克的前6小时内舌下微循环指数和MAP之间有很好的相关性。

液体累计正平衡是感染性休克患者死亡率的独立因素：液体正平衡越多，预后越差。最近对23513例严重脓毒症和感染性休克患者的队列分析显示，在第一天输注液体超过5升的患者死亡风险显著增加。最近的一项纳入了11项研究的meta分析表明，对于脓毒症或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的成人和儿童，与开放性液体复苏策略相比，保守或降阶梯的液体复苏策略可增加患者的非机械通气天数、缩短其ICU住院天数。因此，在复苏初始阶段，早期使用NE可以实现限制性液体复苏。就这点而言，在一项针对感染性休克患者的回顾性研究中发现，那些在复苏的最初2小时内就使用NE的患者比延迟使用NE的患者需要的复苏液体量更少。然而，早期应用升压药去对抗血管张力下降并不意味着就可以终止液体复苏。在这方面，刻意的限制性液体策略是没有意义，尽管其短期有利，但长期后果可能有害的。综合分析，所有这些结果都强调了通过评估感染性休克容量反应性来制定个体化的液体管理策略，以避免有容量反应性的患者接受的是过于保守的液体管理略策，或者无容量反应性的患者却接受了过度开放的液体管理策略。

总之，不能把NE起始使用时机这个问题与开始、持续液体管理混为一谈，因为在脓毒症过程中，这两项干预措施涉及到的是两个不同的循环休克机制，在不同的患者之间会有所不同。一个可用于识别哪些患者需要尽快使用NE的简单方法就是关注患者的舒张压，它主要依赖于血管张力，尤其是心动过速的患者。因此，我们建议把低舒张压当作启用升压药的触发因子来预防低血压的持续时间过长。另一个潜在的指标“动态弹性”（PPV/SVV比值）最近已经被提议用于针对那些对容量负荷试验MAP无反应的患者，可用于判断其容量反应性，因此也可以把它当作启用NE的指标。然而，该指标需要从两个独立的信号中获得PPV和SVV，这在临床上并不实用。

 推荐以MAP作为目标，因为它能反应大多数重要器官的灌注压。SSC建议感染性休克开始复苏时维持MAP＞65mmHg。这是有道理的，因为研究数据显示MAP＜65mmHg是预测感染性休克患者死亡率的一个独立因素。人们普遍认为，65mmHg稍高于维持器官血流量/灌注压自动调节关系的血压低限，而且高于65mmHg的MAP对于器官灌注而言并无太大获益（图1）。然而，对于慢性高血压者建议设定较高的MAP目标值，此时器官血流量与灌注压曲线已发生了右移（图1）。在这种情况下，65mmHg的MAP是低于临界灌注压的，而高于临界灌注压的MAP平不能使灌注压进一步增加，并不能带来额外的获益。在一些特殊情况下，仅仅通过MAP是不足以反应器官灌注压。当器官的下游回流压力异常增高时（比如，中心静脉压升高或腹内压升高）就会出现上述情况。在这种情况下，是不是应该设定高于65mmHg的目标MAP值以维持器官灌注压，这仍有待进一步证实。

  图1.器官血流与平均动脉压（MAP）的关系。当血压低于临界MAP时，器官血流取决于MAP水平。假设MAP高于65mmHg时会达到曲线的平台（自动调节），那么再继续增加MAP已无必要，因为这不能再增加器官血流。当存在高血压病史时，器官血流和灌注压曲线发生了右移，因此高于65mmHg的MAP才能达到曲线的平台区。

在所有情况下，尽管任何特定的MAP目标都达到了，但还是不能确保其能成功地纠正外周低灌注，因为在脓毒症时，大循环和微循环之间被认为在一定程度上是脱节的。在未来，可能会有比MAP更好的外周灌注和/或微循环指标将用去临床，指导升压药的个体化滴定。

感染性休克时，血管对肾上腺素能药物的反应性下降。因此，在血管张力严重下降时，可能需要大剂量NE去纠正低血压。当快速增加NE剂量仍不能达到MAP目标值时，通常认为此时的低血压是NE难治性低血压，尽管还没有公认的NE最大剂量或增加NE剂量的最大速度。然而，在遇到所谓的难治性低血压时，临床医师有两种备选方案：要么增加一种升压药物联用，要么进一步增加NE的剂量，以达到MAP目标。前者已被SSC明确推荐。其中一个主要争论点就是大剂量的外源性NE可能会产生有害的后果，如：心肌细胞损伤，氧化应激和脓毒症相关免疫调节的改变。另一个争论点是，在脓毒症过程中，除了血管对α1肾上腺素能药物存在低反应性之外，还有其它导致血管张力下降的机制存在。可能是因为在感染性休克时，血管加压素的相对不足，在患者接受的NE剂量至少已经达到5μg/min时，补充血管加压素使MAP上升，可以减少NE的需求，尽管在多中心随机试验中，与单用NE相比，其并不降低病死率。虽然有这些发现，SSC建议联合加压素的目的还是为了减少NE剂量（当剂量过大时），或者是为了在所谓的顽固性低血压时提升MAP。另一种备选方案 – 进一步增加NE剂量，这仍然存在争议。在一项回顾性研究中，纳入了324例感染性休克患者，平均病死率48%，但是接受NE剂量超过1μg/kg/min的患者，其四分位数达到90%。面对这样的结果，当使用大剂量NE时就应该考虑其它升压药了，虽然还不能得到这种替代治疗方案治疗更加成功的结论，因为顽固性低血压的患者很可能就是哪些最严重的脓毒症相关性血流动力学紊乱及炎症性疾病患者。然而，在最近的一项回顾性研究中，纳入的对象40%为感染性休克患者，他们所接受的NE剂量至少达1μg/kq/min，并且持续大于1小时，其入院后的28天生存率表明，对于严重低血压患者大剂量使用NE或许是有益的。这和感染性休克患者中的药理学研究结果是一致的，该研究发现肾上腺素剂量与治疗的反应之间是呈线性关系的，不存在任何高剂量饱和的状况。最近发现，去甲肾上腺素输注的严重不良事件（心肌缺血，肠系膜缺血，指端缺血等）的发生率约为10％，与加压素输注相似，同时与死亡率增加有关。最近有报道称，接受NE剂量大于1μg/kg/min，持续大于1小时的患者，严重指端或肢体坏死的发生率为6%。与NE相关的严重不良事件的发生是很难预防的，虽然一项大规模的研究显示发生严重不良事件的感染性休克患者为老年人居多，与无不良事件发生的患者相比，其初始乳酸水平更高，器官功能障碍更严重，其第一天所接受的NE剂量更大。特殊基因单核苷酸的多态性似乎与不良事件的发生有关。利用床旁基因型指标来识别不良事件发生的风险，将有助于未来临床升压药物的选择决策，是继续NE，还是联用加压素，或者选用其它药物？在顽固性低血压时，SSC对肾上腺素的应用进行了弱推荐。与联用加压素或增加NE剂量相比，加用肾上腺素似乎并不符合逻辑，因为肾上腺素和NE一样是通过α1肾上腺素能受体发挥它的缩血管作用的，同时还可能存在其它有害的作用，例如：快速性心律失常（通过它的β1肾上腺能作用）。一些针对其它升压药物的临床研究正在进行。最后，SSC建议，在液体复苏治疗及NE治疗仍不能使患者血流动力学稳定下来时，予以静脉输注氢化可的松（200mg每天），尽管开始使用氢化可的松的时机方面还没精确的临床信息提供。

综上所述，应该鼓励在感染性休克早期选择增加NE剂量去纠正严重低血压，除非已经发生了不良事件，因为这可以预防低血压相关的器官功能障碍。当需要长时间大剂量使用NE时，就意味着循环衰竭不可控制。SOFA评分大于10分，以及大剂量NE的使用，与病死率的增加是相关的。在这些严重的情况下，虽然一些替代方案已被建议使用，以减少NE的需求，但目前仍无令人信服研究来真正支持其它升压药的使用。

舒张压低 – 可当作血管张力低的指标 – 可通过其就很轻松地把需要紧急给予NE治疗的感染性休克患者筛选出来。最佳的MAP目标应该个体化，因为在一些情况下，例如：患者有慢性高血压病史时，MAP可能需要大于65mmHg。推荐在在顽固性低血压时，加压素与NE联用，但是在这种不可控制的循环休克中，与增加NE剂量相比，联用加压素的优越性尚未得到证实。