HER2+乳腺癌新辅助治疗：选择双靶，获益良多

乳腺癌是目前全球女性发病率第一位的恶性肿瘤，而与HER2阴性患者相比，未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者5年生存率减少46%。由于HER2阳性乳腺癌预后非常差，又被成为“粉红色丝带上的黑蝴蝶”。从此前的临床研究和实践可知，新辅助化疗联合抗HER2治疗，尤其是在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗，能够显著增加患者的pCR率。本文介绍一例HER2阳性乳腺癌在新辅助治疗阶段使用双靶治疗，最终获得pCR的病例，展示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的卓越表现。

         

               

患者女性，发病年龄48岁。于2018年1月因“左乳肿块”就诊。专科检查：左乳2~4点钟方向实性包块（5.0cm×1.4cm×2.7cm），BI-RADS 5类。左侧腋窝淋巴结肿大，考虑转移灶。穿刺病理示：左乳浸润性癌，免疫组化：AR（+），CK5/6（-），ER+（阳性比例约5%），HER2（3+），Ki-67（+，20%），P120（＋），P53（＋），P63（-），PR(-)。

诊断：左乳浸润性癌，cT2N1M0  IIb期。分子分型：HR+/HER2+型。

2018年2月2日，患者开始接受TCbPH方案新辅助治疗6周期（每3周1次），治疗过程顺利。于2018年6月11日行B超检查示：左乳2~4点钟方向实性包块，2.0cm × 0.9cm × 1.5cm，BI-RADS 6类。2018年7月13日，患者在全麻下行左乳癌改良根治术+筋膜组织瓣成形。术后病理示：左乳腺腺病，间质纤维组织增生伴透明变形，局部泡沫组织细胞聚集，慢性炎细胞浸润，符合化疗后改变，乳头、基底未见癌组织，腋窝淋巴结未见转移癌，同侧腋窝淋巴结（0/13）未见癌转移。根据日本乳腺癌协会标准，新辅助治疗后疗效评估：完全反应，3级。

患者术后恢复尚可，于2018年8月4日开始行“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶辅助治疗，每21天1次，持续1年。

               

患者女性，发病年龄48岁。免疫组化结果显示，ER阳性，但阳性比例仅为5%，且PR为阴性。尽管1％被用作ER阳性的阈值，但一些研究报道显示，ER <1％的肿瘤与1％≤ER <10％的肿瘤具有相似的特征，II期或III期ER <10％的原发性乳腺癌从内分泌治疗中获益有限。对于这样一位原发肿瘤较大，伴有淋巴结转移、HER2过表达的患者，无论是St. Gallen共识还是国内外相关指南，都推荐进行化疗联合靶向的新辅助治疗。新辅助治疗的目的和意义不仅在于降期保乳保腋窝，也具有药敏筛选作用。通过新辅助治疗获得pCR的患者，说明对治疗方案敏感，对术后辅助治疗和预后评估具有指导意义。抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案中具有不可替代的作用。

II期的NeoSphere研究[1]结果显示，在HER2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者中使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶治疗，能够获得更高的tpCR率（39.3% vs. 21.5%，P=0.0141），且曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案没有增加已知不良事件的发生。在该研究中，双靶治疗组患者并没有在长期随访中看到总生存的显著改善，除了样本量的统计学效力不足以外，还可能因为NeoSphere研究中的双靶方案仅限于术前的新辅助治疗，而患者术后仍然接受曲妥珠单抗单靶治疗。如何在早期HER2阳性乳腺癌患者中更为合理地应用双靶方案？2018年SABCS公布的PEONY研究[2]提供了一个可供参考的方案。它与NeoSphere研究的设计类似，不同点在于PEONY研究中双靶的应用从术前的新辅助治疗一直贯穿到术后的辅助治疗。初期结果已经证实曲帕双靶具有出色的疗效，提高pCR率，且安全性良好。如果PEONY研究能针对新辅助治疗获得pCR的患者随机分组接受单靶或双靶辅助治疗，可以为我们的临床实践提供更多的指导。给这位患者制定在新辅助治疗期间使用曲帕双靶的抗HER治疗是合适的，在术后辅助靶向治疗阶段给予双靶治疗，目前还没有更多的循证医学证据，不过在III期的APHINITY研究中已经证实，相较于单靶治疗，辅助治疗中使用曲帕双靶在淋巴结阳性亚组绝对获益更好（3年iDFS HR=0.77, P=0.017）。鉴于该患者新辅助治疗pCR的获得源于双靶治疗，术后辅助治疗仅采用单靶向治疗有可能会影响疗效，当然这需要进一步的研究证实。

在增加靶向治疗的同时，是否可以避免含有蒽环类的化疗方案，给化疗做减法？TRYPHAENA研究[3]中对于这个问题给予了回答。使用TCbPH方案组的pCR率与另外两组含蒽环类方案联合曲帕双靶组相比（FEC-TPH组和FECPH-TPH组），不论从pCR率还是DFS上都没有显著差异，提示我们在强化靶向治疗的同时或许可以给化疗做减法。

对于新辅助治疗的疗效评估手段，目前更推荐在有条件的前提下使用MRI这种更为客观的影像学方法，术前还应当对患者的全身情况再进行综合评价更为妥当。此外，新辅助治疗获得cCR乃至pCR患者局部区域降阶梯处理日益受到关注，而该病例报告中并未体现从新辅助双靶治疗降期保乳、保腋窝的尝试，包括新辅助治疗前对乳腺原发肿瘤及腋窝转移淋巴结放置标记夹、术前对肿瘤退缩模式和腋窝淋巴结状况的评估、术中标记穿刺阳性淋巴结的检出及（验证性/替代性）前哨淋巴结活检等，希望能引起大家的关注和重视。