研究全面解析：广泛期小细胞肺癌免疫+化疗再传捷报
2019-10-09 佚名 肿瘤资讯
小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）是一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，其恶性程度高、进展迅速、易转移扩散等特点，让医生和患者都头痛不已。SCLC一般根据病灶是否局限于单个放射野内而分为局限期和广泛期，65%~70%的患者在确诊时就已经到了广泛期。广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC， ES-SCLC）的患者普遍预后较差，其诊断后的中位生存期（mO
小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）是一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，其恶性程度高、进展迅速、易转移扩散等特点，让医生和患者都头痛不已。SCLC一般根据病灶是否局限于单个放射野内而分为局限期和广泛期，65%~70%的患者在确诊时就已经到了广泛期。广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC， ES-SCLC）的患者普遍预后较差，其诊断后的中位生存期（mOS）仅为9~10个月。
免疫治疗为SCLC带来曙光
1980年，“铂类药物（顺铂或卡铂）+依托泊苷”（EP方案）被确立为ES-SCLC的一线标准治疗方案，之后的30余年，始终没有新的方案可挑战其一线地位。直到近年来免疫治疗的快速发展，让SCLC的治疗看到的新的曙光。在去年的世界肺癌大会上报道的IMpower133研究显示，PD-L1单抗Atezolizumab联合依托泊苷+卡铂的治疗方案使ES-SCLC患者接受一线治疗的mOS由10.3个月延长至12.3个月。这也促使了SCLC 2019版NCCN指南将“Atezolizumab+依托泊苷+卡铂”治疗方案纳入ES-SCLC全身治疗的一线推荐。
CASPIAN研究：SCLC免疫+化疗，史上最长OS方案
由阿斯利康发起的代号为CASPIAN的研究是一项针对抗PD-L1抗体Durvalumab和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合EP方案化疗在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效Ⅲ期临床研究。在2019年6月27日CASPIAN研究公布达到OS主要终点后 ，Durvalumab很快被FDA确立了SCLC孤儿药地位。在今年9月刚刚结束的世界肺癌大会上，备受瞩目的 CASPIAN研究终于公布了其部分研究结果：Durvalumab联合EP方案在ES-SCLC一线治疗的OS。本次公布的研究结果为PD-L1单抗与EP联合方案对比单纯EP化疗方案的OS差异，其双重免疫检查点抑制剂（PD-L1单抗+CTLA-4单抗）联合EP方案的相关数据尚在统计当中，本次暂未公布。
研究设计
CASPIAN研究是一项全球、随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究。该研究纳入了805例初治的ES-SCLC患者，要求入组患者的WHO体力评分为0或1，允许其伴有无症状或经治疗稳定的脑转移，预期生存时间大于12周，并存在RECISTv1.1定义的可评价病灶。
入组患者按1：1：1随机分为3组：
①免疫+化疗组：Durvalumab 1500mg联合EP三周方案治疗4个周期，序贯Durvalumab 1500mg 四周方案维持治疗至疾病进展；
②化疗组：EP 三周方案治疗6个周期后，可选择预防性颅内照射（PCI）；
③双免疫+化疗组：Durvalumab 1500mg + Tremelimumab 75mg联合EP三周方案治疗4个周期，序贯Durvalumab 1500mg 四周方案维持治疗至疾病进展；
该研究的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性与耐受性以及健康相关生活质量（QoL）。
总生存期
相比化疗组（n=269），免疫+化疗组（n=268）一线治疗ES-SCLC的中位OS（mOS）由10.3个月显着延长至13个月，结果具有统计学差异（HR=0.73，P=0.0047）。免疫+化疗组的一年生存率达到53.7%，比化疗组高出13.9%。在18个月时，免疫+化疗组仍有超过1/3的患者生存。
1569751706954722.jpg对OS的亚组分析显示，各亚组人群均可在OS上获益，尤其是在接受卡铂治疗、小于65岁、存在吸烟史、无脑转移、AJCC分期Ⅳ期、非亚裔、欧洲地区的患者中OS获益更为明显。
无进展生存期
免疫+化疗组与化疗组的中位PFS（mPFS）分别为5.1和5.4个月，无统计学差异。然而免疫+化疗组的一年无进展生存率为17.5%，而化疗组仅为4.7%，由此看出，Durvalumab的加入可在一定程度上改善ES-SCLC患者EP方案治疗缓解后快速复发的困境，增加治疗效果的持久性。
客观缓解率
免疫+化疗组的客观缓解率达67.9%，相对于化疗组的优势比（Odds ratio）为1.56。两组的持续缓解时间均为5.1个月，无统计学差异。但是在观察时间点为12个月时，免疫+化疗组存在22.7%的肿瘤持续客观缓解的患者，是化疗组的将近4倍。
不良事件
除免疫+化疗组的免疫相关不良事件不可避免的发生比例更高外，两组的其他不良事件及总的不良事件发生率，无明显差异。
SCLC免疫治疗未来可期
CASPIAN研究提供的PD-L1单抗Durvalumab联合EP化疗的治疗方案，使ES-SCLC一线治疗的OS首次突破13个月，其中超过1/2的患者OS在1年以上。对比一年前的IMpower133研究，CASPIAN研究纳入患者的基线资料与之基本一致。在研究设计方面，IMpower133研究的对照组仅接受4周期的依托泊苷+卡铂化疗，而CASPIAN研究的对照组允许接受多达6周期的EP方案化疗，化疗方案可在顺铂和卡铂中自由选择，且允许序贯PCI。因此CASPIAN研究的方案设计更接近临床实际，且其对照组的治疗强度也更大，挑战难度更高。然而在研究结果方面，CASPIAN研究的OS和ORR表现更为优秀，且免疫相关不良反应的发生率更低。这一卓越的结果也为SCLC的一线治疗提供了新的选择。目前CASPIAN研究中PD-L1抑制剂Durvalumab + CTLA4抑制剂Tremelimumab + EP方案的研究数据尚未公布，我们也期待双重免疫检查点抑制剂的联合能为ES-SCLC患者带来更多的生存获益。
随着免疫治疗2.0时代的到来，已有越来越多的证据表明免疫疗法或将成为SCLC的一种强有力的治疗手段。在未来我们不仅期待免疫治疗新药的研发，更期待免疫治疗与其他治疗手段的联合，为SCLC的治疗带来更优的选择和更多的惊喜。
高全立，主任医师，博士，河南省肿瘤医院免疫治疗科主任，河南省肿瘤生物治疗研究中心主任，中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会常委兼副秘书长，CSCO肿瘤免疫治疗委员会委员，中国抗癌协会肿瘤生物治疗委员会委员，中国免疫学会肿瘤生物治疗委员会委员，河南省抗癌协会肿瘤生物治疗委员会侯任主任委员.
张放，博士研究生，于硕博连读六年期间，一直在河南省肿瘤医院生物免疫治疗GMP实验室跟随高全立教授学习，研究方向为肿瘤干细胞与免疫治疗。已熟练掌握细胞、蛋白、分子等平台的常用实验方法，熟悉CIK、CART等淋巴细胞的制备方法。
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