刘晓晴教授对话张树才教授：三代EGFR-TKI的对比与排兵布阵

6载同行，一路非凡。2017年11月4日，凯美纳上市6周年学术峰会在广州举行。来自全国肺癌领域近600位专家、学者齐聚羊城，聚焦肿瘤治疗重大课题，共话肺癌治疗发展新方向，并通过多个分会场分组讨论，结合临床实践中的病例深入剖析，解决实际临床中遇到的诊治问题，分享和交流治疗经验。在繁忙的会议间期，来自北京307医院的刘晓晴教授和来自北京胸科医院的张树才教授为我们进行了一场关于一、二、三代EGFR-TKI对比与临床排兵布阵的讨论。

张树才教授：很高兴今天能够参加贝达凯美纳上市六周年的庆典活动。上午的会议我们充分领略了一代TKI——埃克替尼的研发历程，包括临床前研发和上市后的研究。十年左右的研发时间，伴随着肺癌靶向治疗发展的过程。经过一系列研究的验证，埃克替尼的品质和疗效得到确信和肯定。特别是上市后的CONVINCE研究得到了非常好的阳性数据， PFS具有非常好的优势。到目前为止，10项研究（包括一代、二代TKI与化疗头对头比较）都得到了阳性数据，各种指南都推荐作为一线的标准治疗模式。但在临床上，需要根据药物特点和临床应用现状，以及患者需求来合理选择。因为，三个一代TKI药物虽然作用机理基本一致，但作用特点略有不同。它们在体内的药物分布有一定差异，这也导致了作用特点和毒副反应不同。

目前来看，埃克替尼作用的安全窗最宽，在一线治疗时，有效治疗浓度与最大耐受剂量相差较大，因此安全性非常高。这从ICOGEN研究中可以看到，药物整体毒副反应的发生率较低，特别是腹泻的发生率。目前三个一代TKI总体的疗效没有太大差异，但是毒副反应略有不同，在这方面埃克替尼更具优势。因此，临床实践中要综合考虑疗效、毒副作用及患者耐受性为患者选择更合理的药物。

对于二代TKI阿法替尼，已有两项研究证明了其对一线突变阳性人群的治疗作用。但二代TKI的抑制谱相对更广，这也造成它对于野生型人群的作用相对更强，药物的毒副反应也略大。所以在一线选择时还要考虑患者的耐受性，因为副作用的增加会造成患者依从性下降。另外，更现实的问题是治疗费用，一代TKI目前已经完全得到国家医保目录的认可。像埃克替尼，整体费用较低，患者负担小。因此在一线治疗时，一代TKI可能会成为主要的选择。

张树才教授：无论一代、二代、三代，它们的作用特点都是对敏感突变具有非常强的抑制作用。特别是三代药物，作用非常鲜明，包括对于敏感突变和T790M的耐药突变都具有非常好的疗效，这在奥希替尼前期的一些AURA系列研究中已经得到了证实。

针对二代药的LUX-Lung 7、ARCHER 1050研究，显示二代药的PFS更长，但同时也暴露一些问题：由于二代药是泛Her家族的多靶点抑制剂，抑制点更多、选择性相对差，对于野生型人群的作用可能更多，副作用更多导致患者耐受性更差，因此研究中剂量调整的比例要明显超过一代药。虽然PFS>14月，但药物调整的比例明显高于吉非替尼，提示临床使用中需要注意起始剂量和剂量调整的问题，以及剂量调整后对患者整体疗效及后续药效持续发挥的问题。

针对三代药而言，AURA I期的扩展分析得到了非常好的PFS数据（19.3个月），明显超越一代和二代TKI。而FLAURA研究更给了我们一个非常确定的答案，在一线敏感突变人群中PFS达到18.9个月。但是如果单凭FLAURA研究结果就将三代药物确定为一线用药还为时过早。我们需要为EGFR突变的患者确定整体治疗策略而不是单纯考虑一线或者二线治疗，必须要考虑到患者的长期获益情况。一代药物的特点是对于敏感突变作用较强，而对于耐药突变不产生任何抑制作用；而三代药对敏感突变和T790M耐药突变都有非常强的作用。一线应用时，虽然FLAURA得到了18.9个月的PFS，但后续的治疗问题，包括耐药后的药物选择仍然不得不面对。一个病人的生存要靠整体的治疗，而不是一个药物来完成。一代药物使用后约50%－60%的T790M耐药突变人群可以使用三代药物治疗，这种模式可能更适合目前的临床。毕竟一代药物目前解决了医保问题，治疗费用明显下降，病人的依从性好，疗效也非常明确。另外，一代药进展以后，可以针对耐药机制或者耐药基因的出现解决后续的治疗问题。而三代药由于耐药机制相对研究的比较少，后续治疗存在很大难度。因此，EGFR突变阳性人群的治疗一定要考虑到整体的获益。二代药跟一代药的作用特点比较相似，整体作用的目标人群跟一代药存在类似之处，对敏感突变疗效肯定。但由于它是泛Her家族的抑制剂，所以对于合并有Her2突变或扩增的人群可能效果会更好。特别是对于罕见的敏感突变，疗效要更好，既往研究的亚组分析也支持这样的结论。未来对二代药的定位要更为谨慎，一代、二代药物的用药顺序不是顺向关系，而是横向关系。而一代、二代药，与三代药的关系是顺向关系，使用一代、二代后再考虑三代药的使用。我们在整体治疗策略安排的时候要很好的客观的分析三代TKI的作用特点来决定药物的治疗顺序。