Blood：PAR4激活的结构基础及在VTE中的作用
2020-06-28 MedSci原创 MedSci原创
PAR4激活需要在由TM3和TM7形成的束缚配体结合位点上的ECL3和Thr153的协调重排。与Pro310相比，ECL3中的PAR4 Leu310具有较低的受体反应性，并与VTE风险降低有关。
蛋白酶激活受体4（PAR4）介导血小板中凝血酶的持续信号传导，是稳定血栓所必需的。通过N末端的蛋白水解作用激活PAR4，以暴露束缚配体。PAR4激活的结构基础及其配体结合位点（LBS）的位置尚未明确。
通过氢/氘交换（H/D交换）、计算模型和信号研究，Han等人明确了束缚配体介导的PAR4激活的分子机制。
H/D交换明确LBS是由跨膜结构域3（TM3）和TM7组成。无偏倚计算模型进一步预测了来自束缚配体的Gly48与来自LBS的Thr153之间的相互作用。Thr153突变显著降低了PAR4信号传导。H/D交换和建模还表明，细胞外环3（ECL3）充当了束缚配体和LBS之间相互作用的守门员。通过天然存在的变体（P310L，rs2227376）和两个实验突变（S311A和P312L）明确，在ECL3中脯氨酸所提供的刚性对于PAR4激活至关重要。
最后，研究人员检测了310（rs2227376）处多态性在静脉血栓栓塞(VTE)中的作用，发现携带PAR4 Leu310等位基因的个体，与携带Pro310等位基因的个体相比，VTE的相对风险减少了15%（优势比 0.85，95% CI: 0.77-0.94）。
总而言之，本研究发现了PAR4激活的结构基础，并揭示了PAR4在VTE中既往未发现的作用。
原始出处：
Xu Han,et al. PAR4 activation involves extracellular loop-3 and transmembrane residue Thr153. Blood. June 23,2020.
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