Cancer Res.：首次开发出通用性T细胞有望实现个人化癌症治疗

来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)的研究人员在2012年3月那期Cancer Research期刊上报道了一种通用性的基于T细胞的个人化癌症治疗方法。它是人们第一次提出的构建一种可修改的人工改造T细胞系统来攻击特定类型肿瘤，而且是通过识别病人肿瘤细胞表达的抗原进行攻击的。

宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验医学助理教授Daniel J. Powell Jr.博士解释道，就目前而言，这种系统正在利用健康供者T细胞和人类癌症模式动物开展的实验当中进行完善，以便未来能够将设计出个人化的人工改造T细胞成功地移植到病人身上从而消灭癌症。

肿瘤抗原是激起宿主免疫应答的潜在靶标，因而鉴定出一个病人肿瘤细胞表达哪些抗原将有助于设计个人化的癌症治疗方法。肿瘤细胞表达的任何突变蛋白能够作为肿瘤抗原。很多肿瘤细胞拥有异常表达的或者仅在胚胎发育时正常存在的一些蛋白。还有其他肿瘤细胞表达一些健康细胞中罕见的或者不存在的表面蛋白，而且这些蛋白负责激活导致细胞复制不受控制的分子途径。但是，并不是所有病人拥有表达完全相同抗原的肿瘤细胞，甚至有时候来自同一个病人的肿瘤细胞能够表达不同的抗原。因为这种复杂性，人们有必要适当地选择哪种抗原作为癌症治疗的靶标。

人工改造的T细胞表达一种被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的基因改造抗原(engineered antigen)，从而提供一种吸引人的策略来靶向抗原和治疗癌症。嵌合抗原受体是人工改造受体，能够将识别肿瘤抗原的特异性分子(如抗体)锚定在免疫细胞(如T细胞)上。这就允许病人的T细胞识别肿瘤抗原和杀死肿瘤细胞。

当进行治疗时，科学家能够在专业实验室里利用病人自己的T细胞，大量生产表达嵌合抗原受体的肿瘤特异性抗癌T细胞，然后将它们灌回病人体内。这种方法在所有肿瘤细胞都表达相同抗原的病人身上表现出大有希望的治疗结果。

尽管这些发现令人鼓舞，但是当前构建的嵌合抗原受体存在固定的抗原特异性，这就意味着它们每次只能靶向一种类型的肿瘤抗原，因而缺乏这种类型抗原的肿瘤细胞就能够逃避免疫细胞的识别而进行增殖，因此除非能够靶向多种肿瘤抗原，否则它就不会是一种有效的疗法。为了解决这种问题，研究小组寻求构建一种更加通用性的受体框架(receptor framework)以便设计出能够靶向大量已知肿瘤抗原的T细胞。

为此，研究小组开发出一种新的平台，利用该平台他们最终能够设计出在T细胞表面表达的一种通用性免疫受体(universal immune receptor)并利用它同时或者循序地靶向各种各样的肿瘤抗原。迄今为止，他们成功设计出的T细胞已经能够靶向几种类型肿瘤细胞表面存在的抗原间皮素(mesothelin)；上皮细胞癌表面存在的抗原epCAM；卵巢癌细胞表面存在的α-叶酸；淋巴瘤表面的CD19。

在这篇研究论文中，研究人员先让生物素标记分子(biotin-labelling molecule，比如用生物素标记的抗体)附着到肿瘤细胞，然后利用人工设计出的新T细胞识别和特异性地结合到肿瘤细胞上。当这发生时，T细胞表达产生炎症反应的细胞因子和成孔蛋白质(pore-forming protein)。这些蛋白质促使酶通过这些孔进入肿瘤细胞并杀死它们。生物素是一种B族复合维生素，是细胞生长所必需的，能够被亲和素结合。而为了使得人工改造的T细胞能够识别肿瘤抗原，T细胞表达的这种通用性免疫受体含有亲和素。因为几乎任何分子能够被生物素标记，所以携带这种生物素结合免疫受体(biotin-binding immune receptor, BBIR)的T细胞靶向的抗原数量也几乎是无限的。这种生物素结合受体提供的万用性使得它能够同时或者循序地靶向许多种特异性抗原。

这些发现证实一种通用性T细胞能够显著性地扩展常规的嵌合抗原受体方法，从而允许研究小组构建抗原特异性不受限制的T细胞。这就使得T细胞治疗适用于更多病人，而且也有助于改善T细胞抗癌症免疫治疗的有效性。

这篇研究论文第一作者Katarzyna Urbanska博士通过寻找不同方法来改善T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用以及如何更好地指导T细胞和生物素标记分子靶向体内肿瘤细胞从而继续优化这种通用性免疫受体方法。

Powell和他的同事们就他们自己开发的这种高度个人化的癌症治疗平台展望一下未来：先对病人肿瘤细胞表达的特异性抗原进行分析从而确定它们表达的抗原，接着对T细胞进行人工改造表达一种通用性免疫受体，并把改造的T细胞与能够附着到病人肿瘤抗原的生物素标记分子一起灌回病人体内从而实现个人化肿瘤攻击。(生物谷：towersimper编译)

doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3890
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PMID:

A universal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of a novel T cell antigen receptor

Katarzyna Urbanska, Evripidis Lanitis, Mathilde Poussin, Rachel Lynn, Brian P Gavin, Sander Kelderman, Jason Yu, Nathalie Scholler, and Daniel J. Powell Jr.

Adoptive immunotherapies composed of T cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR) offer an attractive strategy for treatment of human cancer. However, CARs have a fixed antigen specificity such that only one tumor-associated antigen (TAA) can be targeted, limiting the efficacy that can be achieved due to heterogeneous TAA expression. For this reason, a more generalized and effective application of CAR therapy would benefit from the capability to produce large panels of CARs against many known TAAs. In this study, we demonstrate a novel strategy to extend the recognition specificity potential of a bioengineered lymphocyte population, allowing flexible approaches to redirect T cells against various TAAs. Our strategy employs a biotin-binding immune receptor (BBIR) composed of an extracellular-modified avidin linked to an intracellular T cell signaling domain. BBIR T cells recognized and bound exclusively to cancer cells pre-targeted with specific biotinylated molecules. The versatility afforded by BBIRs permitted sequential or simultaneous targeting of a combination of distinct antigens. Together, our findings demonstrate that a platform of universal T cell specificity can significantly extend conventional CAR approaches, permitting the tailored generatio