EBM：OGF-OGFr在卵巢癌生物学中起关键作用

美国宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现，阿片生长因子受体（OGFr）的存在及完整性是了解人类卵巢癌发展和治疗的关键，OGFr介导了阿片生长因子（OGF）对细胞增殖的抑制作用。将人类卵巢癌细胞进行分子改造，降低其OGFr的表达水平，随后将该卵巢癌细胞植入免疫功能低下的小鼠体内，结果导致卵巢肿瘤的快速增殖。这一发现，发表于2012年2月刊的Experimental Biology and Medicine上，该发现为了解这种致死性癌症的发病机理及治疗提供了新的见解。卵巢癌在美国是女性第五大癌症致死疾病，死亡率在过去的75年中一直没有改观。

OGF（也成为[Met5]脑啡肽）-OGFr轴通过调节细胞的增殖，在癌症的发生、发展及细胞更新方面发挥着基础性的作用。这项研究解决了一个很重要的问题，即OGF-OGFr系统在癌症恶化中的必要性。与对照（空载体/野生型）细胞株相比，通过基因修饰使OGFr低水平表达的人类卵巢癌细胞株在组织培养时的生长要远快的多。此外，在这些基因修饰细胞的培养基中OGF的加入，并不对抑制肽其反应及改变细胞数量。说明OGFr的丧失影响了OGF-OGFr系统对细胞增殖的调控。将基因修饰使OGFr低水平表达的卵巢癌细胞注入免疫功能低下的小鼠中后，肿瘤的形成与对照组相比要早很多，而且这些肿瘤的生长速度要比对照组更快。将这个信息与OGF-OGFr通路对卵巢癌细胞增殖的调控结合起来，我们现在可以了解，减少OGFr的表达能导致进入细胞周期G1/S相的细胞数量增加。这对增加肿瘤发生发展的事件有净效应。这些结果揭示了OGFr在人类卵巢癌中的关键作用，受体OGFr及其配体OGF对决定肿瘤形成的过程至关重要。

该研究团队由杰出大学Ian S. Zagon教授、神经与行为科学部Renee N. Donahue教授及Patricia J. McLaughlin教授组成。Zagon和McLaughlin发现内源性阿片类药物发挥了生长因子的作用，及时的翻译了他们的研究发现并传递给其他人。Zagon指出，超过75%的女性，初次诊断时即为晚期卵巢癌。尽管最初的肿瘤细胞减灭术及辅助化疗有很好的疗效，但65%的患者在2年内复发，对于这些人，只能够提供姑息治疗。结合OGF在治疗晚期胰腺癌I及II期临床试验中的成功，以及我们这里所提出的OGF-OGFr轴是卵巢癌成瘤过程的关键因素，本研究提出用这些信息来调控OGF-OGFr的可能性：1）外源性OGF，2）用咪喹莫特上调OGFr，3）用低剂量的纳曲酮（LDN）增加OGF和OGFr，作为一种卵巢癌的治疗策略。共同作者McLaughlin补充说，不论是在早期诊断还是监测治疗方式调整，卵巢癌面临的一个主要问题是需要有诊断标记物。目前关于OGF-OGFr的一些信号通路已经知道了（如karyopherin β, Ran, p16, p21），这个系统中的各组成部分在设计诊断分析实验时需要重点关注。Donahue博士进行了卵巢癌的研究，其博士论文即为OGF-OGFr与卵巢癌的关系，他指出，卵巢癌常常会有一个甲基化的p16，而这与卵巢癌发展的加速及卵巢癌中OGFr的丧失有关。OGFr表达的减少及其对肿瘤发生的影响，只是增加了关于遗传学及表观遗传变化的改变可能影响疾病及治疗过程的信息。我们的研究发现也认为那些服用纳曲酮成瘾患者可能有很不详的后果。用于治疗成瘾的剂量持续地阻断了阿片类受体。目前的研究结果，通过耗竭受体来消弱OGF-OGFr轴加剧了肿瘤的发生，可能会置那些服用纳曲酮的患者于疾病加速进展（包括细胞增殖）的风险之中。

Experimental Biology and Medicine的主编Steven R. Goodman说，这个令人信服的证据证实了OGFr和OGF在卵巢癌积极抑制监管机制中的绝对必要性。作为一个推论，放大体内的OGF-OGFr通路是一种新颖高效的生物治疗策略可用来抑制这些致命性癌症的发展。