NEJM：免疫功能低下患者诺如病毒胃肠炎的防治

传染性胃肠炎是一种常见的急性疾病，虽然有自限性的特征，但可能使免疫功能低下患者更加虚弱并危及生命。诺如病毒是引发免疫功能强健和免疫功能低下患者胃肠炎的主要致病源。在美国，诺如病毒是引发成人急诊室就诊的急性胃肠炎的单一最常见病源微生物，也是引发婴儿和儿童严重腹泻的第二大主要轮状病毒。

在发展中国家，评估认为诺如病毒导致了超过200 000 例5岁以下儿童死亡，预测当轮状病毒经疫苗预防得到控制后，此类病毒便成为导致全世界范围内所有年龄组患者腹泻的主要原因。随着报道的病例数目的增长，诺如病毒越来越被认为是免疫功能低下患者慢性胃肠炎的重要原因。对免疫功能强健和免疫功能低下宿主的诺如病毒胃肠炎特征的比较指出不能充分清除体内病毒的患者可能有潜在的严重临床结局的可能性。这篇综述综合了近年来诺如病毒研究的最新进展，旨在帮助预防和控制免疫功能低下患者的诺如病毒胃肠炎。

诺如病毒的分类和结构

诺如病毒是一类微小的，单链RNA无包膜病毒，属杯状病毒科。主要有6个遗传学分类，分别命名为从GI 至GVI。GI 和GII包含了大部分人类致病性诺如病毒，进一步可分为30个不同的基因型。其中一个单一的基因型GII.4引起了1990年代中期以来的大多数暴发，从那时起，有效的分子诊断监测技术开始被引入。

诺如病毒基因组编码7个非结构基因和2个结构蛋白。大部分RT-PCR分子诊断技术都将基因组中RNA聚合酶作为扩增靶点，因为这段序列高度保守。VP1是自组合为病毒样颗粒(VLPs)的主要结构蛋白，从而被认为是潜在的疫苗靶点；VP2是较小的结构蛋白。诺如病毒可利用VP1突出的P2结构域与人类组织血型抗原(HBGAs)的糖基相结合，这一机制被认为是病毒进入胃肠道上皮细胞的途径。HBGAs等位基因突变可能是导致人类对诺如病毒易感的原因，每一个诺如病毒毒株都有与HBGA结合的能力。这样，特定的遗传背景决定了对感染的抵抗力，正因如此，糖基非分泌者人群（例如，这一类糖基在此类人群的肠上皮细胞表面并不表达）对诺瓦克病毒，一类GI.1毒株保持抵抗力。

免疫功能低下患者体内的诺如病毒

有报道显示在因先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治疗的器官移植者、癌症化疗者、以及HIV感染者等免疫功能低下患者因诺如病毒感染而引起的疾病会持续很长时间。免疫功能低下患者暴露于诺如病毒的途径有很多：通过家庭成员，健康保健工作者，污染的水和食物，以及环境等（包括院感传染源）。医院和社区环境中诺如病毒胃肠炎的总体发病率还不明确。越来越多的研究显示免疫抑制治疗是诺如病毒感染的一个风险因子。根据一项报道，18%的接受异体造血干细胞移植(HSCT)的患者感染诺如病毒超过1年，许多发生于因疑似移植物抗宿主病(GVHD)而给予强化免疫抑制治疗之后。对肾移植接受者的为期2年的调查显示17%的患者慢性感染诺如病毒并有间歇性腹泻。

诺如病毒对恶劣环境条件有高度耐受性，据评估感染的口服剂量少于20个病毒颗粒。对于免疫功能强健的成人，诺如病毒胃肠炎的临床特征为急性（24至48小时）和自限，但对于免疫功能低下患者，疾病可能成为慢性并持续数周至数年。对于一般人群，诺如病毒感染具有显着的冬季流行的特征，常见的名称是冬季呕吐病和胃流感。作为对照，在对于癌症儿童患者和接受HSCT治疗的系列患者的病例对照研究中，疾病发生率全年维持不变。

目前还不明确从慢性疾病患者扩散的诺如病毒能否传染给免疫功能强健者，前者被认为是诺如病毒变异体的扩散源。监护研究暗示大部分诺如病毒院感事件是从社区感染获得的；由免疫缺陷患者引发的诺如病毒医院暴发是少见的。接受免疫抑制治疗的呕吐和腹泻患者可能具有高度的病毒载量，与之相比，无症状患者的病毒载量则很小。包括免疫功能强健者在内的这些发现，暗示着大部分病例是由有症状的患者传染的，即使当症状消失很久之后，患者粪便中仍可能有高水平的病毒存在。

诺如病毒胃肠炎的诊断

仅仅根据临床特点而诊断诺如病毒胃肠炎无疑是困难的。腹泻是移植患者的常见并发症：80%的异体HSCT移植受者因条件反射疗法，GVHD，药物或感染因子而曾患胃肠炎。急性诺如病毒疾病的症状包括腹泻，发热，喷射状呕吐，这些特征与GVHD疾病常见的腹泻、恶心（无呕吐）等并发症不同。虽然可以做出临时性诊断，但要从诸如移植物排斥和GVHD等临床并发症中辨别出感染性腹泻，可靠的诊断方案是关键的，前者疾病需要进行直接的逆向的临床途径来加以控制（如在感染性腹泻中需减少免疫抑制治疗，而在移植物排斥或GVHD中则需要增加治疗）。诺如病毒可经粪便排泄，可从粪便样本中检测到诺如病毒特异性抗原和RNA。实时荧光定量RT-PCR是实验室常用的诺如病毒胃肠炎检测手段，但也存在一些其他有效的手段。据报道CT技术可帮助识别诺如病毒感染和GVHD，因为诺如病毒感染可引起明显的小肠肠壁水肿，而这一症状在肠巨细胞病毒感染或GVHD患者中并不常见。

实验室检查是肠移植受者诺如病毒感染准确、及时诊断的重要手段，因为诺如病毒感染的病理特征与移植物排斥相似，如慢性炎症变化，细胞凋亡，绒毛变钝等。胃肠道GVHD，常见的HSCT并发症的诊断同样依赖组织病理学发现，而这些发现极容易被误作诺如病毒感染，因为后者也会出现很多凋亡小体。

免疫功能低下患者体内诺如病毒的多样性和进化

社区中常见的诺如病毒基因型呈现多样性，但GII.4是最流行的一种，经常发现于免疫受损的患者人群中。并无报道显示毒株差异与免疫功能低下患者的症状、严重程度、或进展至慢性期有关。

研究者针对许多长期感染诺如病毒的患者，对长时间内病毒基因组在宿主体内的进化和多样性展开了详细研究。对感染患者的粪便样本进行病毒变异体分析显示，对于在急性期感染即被治愈的免疫功能强健患者体内，仅有一种单一的主要变异体占据优势，然而对于处于诺如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他们体内存在多种病毒群落。这些数据预示着免疫压力缺失下的慢性感染允许多样的诺如病毒群落在宿主体内繁殖；然而，迄今为止还没有流行病学证据暗示这些变异体成为社区流行的菌株。虽然在长期诺如病毒感染中，有越来越多的病毒变异体出现，但与HBGA配基相互作用的氨基酸残基仍保持着保守性—这一发现证实了病毒与肠上皮细胞结合的相互作用的重要性。

长期感染的免疫功能低下患者体内脱落的诺如病毒为研究遗传改变导致病毒氨基酸改变的积累提供了难得的机会。长期感染患者体内诺如病毒的进化是相对快速的（每年有3.3%的氨基酸发生置换），GII.4诺如病毒在经过31年的社区流行后，其蛋白衣壳也仅积累有10%的氨基酸被替换。对替换率的精确计算是必要的，因为它可以判断长期感染的患者是一直被同一株病毒所感染还是被新毒株再感染；它也可以用于追踪在同样环境下诺如病毒在免疫功能低下患者中的感染途径。这一“时间锁定”途径可能有助于判定院内感染在免疫功能低下患者中感染的作用，并评估治疗效应，因为遗传突变率（氨基酸置换率）可用于判定被检查的是早已存在的感染菌株还是刚刚出现的新菌株。

免疫功能低下患者诺如病毒感染的预防和治疗

目前尚无有效的疫苗或特异性抗病毒药物用于诺如病毒感染的预防和治疗，然而，疫苗的研究已取得长足进展。诺如病毒疫苗可在人类和猩猩体内检测得到，这些研究结果被用于确定免疫反应的保护性能和持久性。有报道说T细胞和B细胞应答对于清除诺如病毒都是必需的。在小鼠模型中，CD4+ 和CD8+细胞都是清除小鼠肠道诺如病毒所必需的。慢性感染患者体内诺如病毒的清除与T细胞的数量有关；一项研究显示，CD4+细胞数量增加的HIV感染患者的症状得到改善。

目前，对于诺如病毒胃肠炎的治疗主要是支持性治疗，重点在于对脱水的预防和逆转。移植受者慢性诺如病毒感染也需要在长期感染过程中对免疫抑制治疗作出调整。个体病例研究中评估了被动抗体治疗，但对诺如病毒胃肠炎治疗效应的证据大多是无对照的。母乳或免疫球蛋白口服治疗结果混杂，很可能反应了治疗中不同诺如病毒特异性抗体质和量的差异。免疫球蛋白和母乳均可由十二指肠成功吸收（与胃部酸性环境不同）从而治疗心脏移植患者的长期诺如病毒感染，但这一临床途径不能根除球蛋白缺乏患者的诺如病毒。

一些特定的常用抗病毒药物如利巴韦林也可用于根除慢性感染患者的诺如病毒。有报道称硝噻醋柳胺（一种抗原生动物药）可减少免疫功能强健患者因轮状病毒和诺如病毒引起的腹泻症状消除的时间，1例HSCT患者经过1天治疗后诺如病毒胃肠炎的严重症状即得到显着性缓解。然而，这一病例基因组载量的确切定量未见报道，并且治疗后病毒脱落仍持续了一个月时间。还需要进一步的研究以明确这一药物对于免疫功能低下患者的效应。

最后，免疫抑制药物的不同类型可能会影响到对诺如病毒的清除，因为某些药物也有抗病毒效应。免疫抑制疗法抗病毒效应的显着性增加（通过免疫缺陷患者巨细胞病毒感染发生率加以量化）仅仅当从抗代谢药物转向mTOR抑制药物（西罗莫司或依维莫司）时才能发现。接受不同免疫抑制药物治疗的患者人群中诺如病毒胃肠炎的发生率如何仍需进一步的研究。

结论

考虑到诺如病毒感染对免疫应答不足患者带来的生活质量及预后的实质性的损伤，应采取适当措施来减少诺如病毒感染的风险。首先且最重要的是，严格的个人卫生习惯，特别是勤洗手是对抗诺如病毒传染的最简单最有效的手段。一项针对免疫缺陷儿童患者的环境监测发现80%的医院环境表面被多达21种不同的诺如病毒污染，因此，卫生习惯方面的措施是有决定意义的。免疫功能低下患者应避免与急性胃肠炎疾病患者接触并应遵守肠道病原体感染预防指南。

患者只应消费安全食物以规避食源性疾病传播的风险。虽然我们对隔离慢性诺如病毒感染者采取保守态度，但这些患者排泄的粪便中的诺如病毒仍是一个不容忽视的传染源。最后，诺如病毒检查应被纳入对未明原因的急性和慢性免疫功能低下胃肠炎患者的治疗程序内。诊断技术的推广使用以及进一步持续不断的研究将有助于明确这一人群中诺如病毒的精确负荷和感染的流行病学特征，并可改善这些感染的临床治疗方案。

Norovirus Gastroenteritis in Immunocompromised Patients

Infectious gastroenteritis is a common, acute illness that is characteristically self-limiting, but it can become debilitating and life-threatening in immunocompromised patients.1 Noroviruses are major pathogens among the microbes associated with gastroenteritis in both immunocompetent and immunocompromised hosts1-4 (Table 1Table 1Infectious Causes of Gastroenteritis.). In the United States, noroviruses are the single most common cause of acute gastroenteritis in adults that results in a visit to the hospital emergency department,2 and they are second only to rotaviruses as a major cause of severe diarrhea in infants and young children. 5 In developing countries, noroviruses are estimated to cause more than 200,000 deaths annually among children younger than 5 years of age, and it is predicted that these viruses will become the predominant cause of diarrhea in all age groups worldwide once rotavirus infection is controlled through vaccination.6

Noroviruses are increasingly recognized as an important cause of chronic gastroenteritis in immunocompromised patients, as reflected by the growing number of clinical case reports.7-9 A comparison of the known features of norovirus gastroenteritis in immunocompetent versus immunocompromised hosts highlights the potentially serious outcome of this illness in persons who cannot adequately clear the virus (Table 2Table 2Characteristics of Norovirus Gastroenteritis in Immunocompetent versus Immunocompromised Hosts.). The purpose of this review is to summarize recent developments in norovirus research that are relevant to the prevention and management of norovirus gastroenteritis in immunocompromised patients.