吸烟，不吸烟，肺癌居然不一样？

无论男女，无论中美，肺癌都是癌症中当仁不让的第一杀手。收到的读者来信一半左右都是咨询肺癌，因此从这期开始，菠萝会和几位专注肺癌药物开发的科学家一起，连续写四篇针对肺癌的文章：

1：吸烟和不吸烟肺癌一样么？

2：肺癌查出EGFR突变后怎么办？

3：肺癌查出ALK突变后怎么办？

4：免疫疗法，吸烟肺癌患者的救命丸

我们会着重介绍针对肺癌科研最新进展，新一代靶向治疗药物，靶向药物出现抗性后一些治疗选择，以及肺癌中的免疫治疗进展。我还要特别感谢两位“科学艺术家”，engrafico绘制菠萝娃插画，bitcyte提供蛋白和药物的3D图片。

吸烟有害健康，主要是因为吸烟会大大增加得肺癌的概率，这点毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸烟者，男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍，女性是13倍。为了爽，吸烟者也是蛮拼的。

二手烟也会大量增加肺癌几率，所以菠萝强烈支持公共场所禁烟。是否应该禁烟，不是科学问题，归根到底，都是钱的问题。每年烟草公司给政府送上大量利税，而政府从其中分出一部分来支持公共健康事业，大家各取所需。我一直觉得政府拿从烟草公司征收的税来支持癌症研究和癌症治疗，是世界上最好笑，也是最无奈的事情之一。

(图)菠萝娃劝戒烟(感谢作者engrafico)

吸烟有害，但是显然吸烟和肺癌并不能划等号： 吸烟不一定得肺癌，不吸烟也可能会得肺癌。癌症是多个因素综合作用的结果，有内因，有外因，还有运气，吸烟只是其中的一个重要因素。小时候爸妈拼命控制我看电视的时间，结果我还是小学5年级就带上了眼镜，而隔壁的那个天天抱着电视打游戏的家伙眼睛却一直都是2.0，有时候生活真的很无奈。

吸烟，不吸烟都有可能得肺癌，那么两个科学问题来了：

1：吸烟，不吸烟，得的癌症一样么?

2：吸烟，不吸烟，病人治疗方式和治疗效果一样么?

先回答第一个问题，答案是：不一样。虽然表面看起来相似，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌在基因水平有巨大差异。

这种差异至少表现在两个方面：

第一、吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者

单纯从表面或者显微镜下来看，吸烟或者不吸烟者的肺癌样品看起来可能都差不多，都是一堆不受控制的细胞在错误的时间，错误的地点生长。但是最近几年基因测序的进步，让我们第一次能在微观分子水平对个体癌症进行分析，第一次真正地了解每一个癌症本质的不同。

我们现在都知道癌症是基因突变的产物，每个癌细胞都有着多个基因突变，但是以前从未有人知道吸烟和基因突变到底有没有什么关联。最近的一篇研究论文第一次系统性得对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多!不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209，最多的一个吸烟病人高达1363! (1)

正常细胞基因组像是约会前刚理发后男生的头发，整齐有序;不抽烟病人的肺癌细胞基因像打完球的男生头发，凌乱松散;抽烟病人的肺癌细胞就像是被雷劈过的女生头发，不忍直视。

吸烟者肺癌之所以突变多，有两个主要原因，第一，烟雾中含有超过50种强致癌物质。所谓的强致癌物，就是能诱导基因突变的化合物，因此吸烟者癌症突变多一点都不奇怪。第二，烟雾对肺部的损伤很大，会导致组织坏死，人体本身的能力会努力去修复这样的组织，主要办法就是诱导干细胞生长分裂，来产生新细胞来弥补坏死组织，长期吸烟就会产生反复的”破坏-修复-破坏-修复“。如同我以前文章(参见菠萝《和癌症做斗争》系列之“什么导致了癌症?”，关注“奴隶社会”并发送“癌症”获取)提到，任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，因此这种长期的破坏-修复循环也会积累大量的基因突变。慢性乙肝病毒导致肝癌也是类似的原因。

中国越发严重的雾霾是否导致癌症还在争议，但在我看来，即使雾霾中不含任何的强致癌物，仅仅凭借对肺组织的慢性损伤，刺激和吸烟类似的”破坏-修复“循环，一定会积累基因突变，长期以往，促进肺癌的产生只是时间问题。

我们为什么关心基因突变的数目？

因为癌症基因突变越多，对药物产生抗药性的能力越强！

癌症细胞对药物的抗药性和细菌对抗生素的抗药性类似，都是细胞进化出了新的功能，来规避药物对它的攻击。正常细胞要进化出新的功能是非常困难的，因为细胞就像一台机密的仪器，添加或改变任何的部件，都需要同时改变很多的东西，很多时候是不可能的。就像你非要给苹果6手机加上一个打火机的功能，非常困难。突变少的癌细胞就像山寨苹果手机，很多零件都换过，看起来比较难看，但是要给它加上打火机功能也不容易。抽烟造成的肺癌细胞根本就是一堆乱七八糟堆起来的零件，异常难看，但也非常灵活，别说加上打火功能，一不小心变成微波炉都有可能。

正因为肺癌病人90%都是吸烟者，他们的癌细胞突变多，善于进化躲避药物，因此绝大多数肺癌靠药物极难根治，不论是化疗还是靶向治疗，复发率都非常高。

第二、吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同

两种肺癌不仅是突变的数目不同，更重要的是突变的种类也不同。对于每个癌症，虽然都有十几到几千个突变，但是其中通常都有一个主要的突变，对癌症生长起到至关重要的作用，学术上我们叫这类重要突变“驱动突变“或”司机突变“(Driver Mutation)，因为它们控制了癌症的发展和走向。肺癌中最重要的“驱动突变”基因只有3个：KRAS，EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。

为啥关心突变是哪种？

因为针对EGFR和ALK突变，近几年开发出了多个疗效非常不错的新型靶向药物治疗，而KRAS突变目前没有特效药。这类靶向药物在病人身上效果比化疗好，更重要的是没有普通化疗那种骨髓抑制等严重毒副作用，因此使用靶向药物的EGFR和ALK突变肺癌病人生活质量和存活率远超KRAS突变的肺癌病人。更多的细节菠萝会在后面两期写。

(图)：3D分子图片显示肺癌中突变的EGFR癌蛋白(灰色)，和靶向药物易瑞沙(红色)。靶向药物就像钥匙一样，精确地锁住癌蛋白上的活性中心，从而抑制癌变蛋白，杀死癌细胞(感谢作者bitcyte)。

不吸烟肺癌病人固然不幸，但有超过50%都含有EGFR或ALK突变，有多种新型靶向药的帮助，加之这些病人癌症的突变数目比较少，产生抗药性比较慢，综合这两点，目前EGFR和ALK突变的不吸烟肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌症长期共存，把癌症变为慢性疾病的人群。(生物谷Bioon.com)

文末总结：

1：为了不得肺癌，请不要吸烟!

2：为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟!

参考文献：

1：U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking： A Report of the U.S. Surgeon General， 2004.

2： Govindan R， Ding L，et al.，Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14;150(6) ：1121-34