重复了：Nature：2项癌症疫苗试验成功，肿瘤治疗看人下药
2017-07-15 叶子 解螺旋·临床医生科研成长平台
癌症的治疗是一场体力和家庭财力的“持久战”。随着医学生物技术的发展，癌症疫苗也出现了。癌症疫苗其实并不是新鲜事物，目前已经上市成熟的就有HBV、HPV。近年来癌症疫苗一直是研发之重，已经有不少疫苗进入临床阶段。最近又有两项小型临床试验显示，针对个性化癌症基因突变的定制疫苗已经在少数患者中获得了成功。
癌症的治疗是一场体力和家庭财力的“持久战”。随着医学生物技术的发展，癌症疫苗也出现了。癌症疫苗其实并不是新鲜事物，目前已经上市成熟的就有HBV、HPV。近年来癌症疫苗一直是研发之重，已经有不少疫苗进入临床阶段。最近又有两项小型临床试验显示，针对个性化癌症基因突变的定制疫苗已经在少数患者中获得了成功。
两项小型研究结果
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了临床I期试验结果，针对肿瘤突变定制的个性化疫苗，在恶性黑色素瘤患者治疗中获得巨大成功。
Catherine Wu团队的临床试验结果显示，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月内无复发，另外2人肿瘤仍然存在，在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。
Ugur Sahin团队的结果显示，在13位接种疫苗的患者中，8人肿瘤完全消失且23月内无复发，其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，疫苗治疗后2人出现肿瘤缩小，其中1人接受PD-1辅助治疗后肿瘤完全消退。
癌症疫苗的工作原理
癌症疫苗和我们通常的流感疫苗原理相似，都是通过唤醒相关的免疫系统来达到预防或者治疗的目的。相比正常组织，肿瘤蛋白是突变的或者在不同水平表达，这提高了免疫组织识别这些不寻常蛋白作为异己的可能性，尤其是被含有突变蛋白片段的疫苗提醒它们的存在时，T细胞可以寻找出和摧毁包含这些蛋白的癌细胞。
所以，癌症疫苗利用的是肿瘤细胞相关抗原，或者某些方面和癌细胞很像，能引起免疫反应和免疫记忆却又不会导致癌症的癌细胞类似物，而相关抗原或者类似物的锁定就是开发疫苗的关键。癌症疫苗特点是特定疫苗对应特定癌症，只针对某一类癌症或者某一种基因突变。
如果说，之前HPV之类的癌症疫苗是作用于癌症的诱因（HPV病毒等），属于癌症预防型疫苗。这次试验的癌症疫苗需要获取病人特有的肿瘤细胞，制备病人特异性的疫苗，随后将这个疫苗回输到病人体内，希望病人自身能够产生识别癌症细胞的免疫细胞并攻击本身的肿瘤细胞，可以说是癌症治疗型疫苗。其使用是在癌症发生后，而不是疫苗作用的预防时期。
癌症治疗型疫苗进展历程
最早的治疗性肿瘤疫苗是Dendreon公司前列腺疫苗Provenge，通过分离患者的树突状细胞，并且在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养后回输到患者体内，来教会免疫系统去识别并进攻癌细胞，于2010年获批上市。然而，临床上该疫苗的效果并不是很理想，患者接种后平均存活时间只延长了 4 个月，而另外两个前列腺癌革命性特效新药 Zytiga和Xtandi又于近两年上市，导致使用 Provenge 的患者大幅减少，Dendreon则不幸破产。
癌症疫苗的发展方向
个性化的癌症疫苗已经被证明可以激发人体免疫反应。但是，2篇临床试验中涉及到的患者人数较少，并且没有对照组，今后需要进行一些更大规模的对照试验。
此外，在2篇报道的试验中，研究团队均花费了三个月时间来制备和生产疫苗（生产周期过长导致肿瘤疫苗治疗无法延缓许多癌症的发展）。不过，2个团队均表示可以加速疫苗制备、生产的过程，可能将生产的周期缩短至6周。
目前还不清楚有多少种癌症会对这种方法作出反应。癌症疫苗如果可以针对几个不同的癌症相关的突变蛋白，其疗效可能可以发挥到最佳（减少肿瘤通过脱落某一特定突变而对疫苗产生耐药性的可能性）。
还有一个研究的方向是非个体化、多聚体新抗原癌症疫苗，目前研究最多的是HLA亚型。Genome Medicine 上的一项研究中，在0.3%的肿瘤患者中鉴别出的一些共同改变，有可能让HLA亚型特异的非个体化癌症疫苗有所进展。
对63220个各异的肿瘤，运用新一代基因组学测序，研究者发现约45%的突变（每个肿瘤中都有突变）至少含有最常见的10种肿瘤突变中的一种。然后运用计算机辅助分析预测什么样的变化可以作为靶向治疗目标，分析显示2%-12%的改变将产生新的抗原。
研究者发现在北美/欧洲人群中0.7%-2.5%两个最常见的HLA-A/B亚型包含了至少一个改变，可以产生一个预测到的新抗原。此外，KRAS G12C 驱动的肿瘤在每个HLA亚型的0.8%和2.6%人群中产生了相似的结果，也就是说，新抗原的靶标即使在主要的驱动突变中仍旧是高度各异的。那也许在将来找到的肿瘤共同新抗原使得通用抗原肿瘤疫苗一招杀“癌”真的成为现实。
原始出处：
1.Catherine J. Wu,Eric S. Lander.Jon C. Aster.et al.An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.Nature
2.Sebastian Attig， Richard Rae， Andrea Breitkreuz.et al.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer.Nature
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学习了，谢谢分享。很期待有好的效果
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