原发系统性淀粉样变性的诊疗进展

淀粉样变性的本质是一种蛋白构象病。错误折叠的蛋白无法正常溶解，在细胞外聚集形成不溶性的纤维丝，沉积在除了脑室膜之外的任何组织，损伤组织结构并进一步导致脏器功能的受损。引起原发系统性淀粉样变性的蛋白有多种，在血液系统中以轻链沉积引起的原发系统性淀粉样变性最为常见。淀粉样变性的发病率约为0.8/10万，60〜79岁为发病的高峰年龄。其治疗方法多来源于多发性骨髓瘤的治疗方案。最近，由于一些新的预后分层指标出现，新的终点事件出现以及新型治疗药物的产生，AL型原发系统性淀粉样变性的诊疗取得了许多进展，在此对其进行综述，以期为临床诊治该病提供支持。

一、新的预后分层指标

在AL型淀粉样变性中，2012年梅奥中心提出了基于NT-proBNP、cTnT、血清游离轻链差值作为预后分层指标的4分法，该预后分层方法主要基于心脏受累程度和肿瘤负荷，但对其他脏器受累情况以及肿瘤的生物学特性并没有反映。因此，近年来又有一些新的预后分层指标被提出：

①按累及脏器进行预后评估。淀粉样变性可以累及各个器官，以肾脏累及为主要表现的患者预后最好，肝脏累及最差（尤其对于胆红素大于2倍正常上限患者。

②用尿蛋白及eGFR进行预后评估。Palladini等的一项前瞻性研究纳入了732例肾受累的原发系统性淀粉样变性患者，指出尿蛋白>5 g/24h及eGFR<50 mL/（min•1.73m2）是未来是否需要透析的独立危险因素，而血清白蛋白水平的下降（<30 g/L）对生存率则无显著影响。

③用NT-proBNP和收缩压对NYHA栿级患者进一步行预后评估。Wechalekar等的一项包括346例患者的欧洲多中心研究提示，NT-proBNP > 8500 ng/L且收缩压<100 mmHg是预后差的独立危险因素，中位生存时间常<3个月，且对化疗反应极差。

④用细胞遗传学进行预后评估。Warsame等的一项回顾性研究纳入401例原发系统性淀粉样变性患者，其中dg-FISH异常患者占81%，异常者血清M蛋白水平高、骨髓浆细胞多、心脏终末期多。最常见的是染色体14q32易位（52%），其中t（11；14）占43%、3%出现t（14；16）和2%伴有t（4；14），其他常见异常包括染色体13或13q缺失，染色体9、15、3、11三体及染色体1q21扩增等。其中三倍体及t（11，14）的患者中浆细胞百分比>10%者预后更差。

⑤其他：ECOG评分≥3分，严重的自主神经病变等亦提示预后差。

从目前研究结果来看，AL型原发系统性淀粉样变性的预后评估仍主要取决于受累脏器及受累程度，而近来细胞遗传学对预后评估的意义得到认可。值得一提的是，AL型淀粉样变性和多发性骨髓瘤预后不良的染色体异常并不尽相同，如t（11，14）并不提示多发性骨髓瘤的不良预后，而在AL型淀粉样变性中为一个不良预后因素。

二  新的疗效评判指标

对淀粉样变性疗效评估包括两方面，即血液学评估及器官评估，其中脏器缓解是重要的评价指标，脏器缓解常滞后于血液学缓解3个月，甚至1年以上，如何早期评估脏器缓解程度是临床亟待解决的问题，因此出现新的终点事件评估指标，主要有：

①肾脏缓解：2005年Ger等提出尿蛋白减少50%以上或肌酐清除率大于原来的25%为肾脏缓解。2014年Palladini等的一项732例患者的前瞻性研究发现尿蛋白减少30%〜50%与>50%的患者2年内发展至需要透析的概率无明显统计学差异，因此更新了肾脏治疗有效的标准，变更为尿蛋白减少30%以上或尿蛋白小于0.5g/24h可视为肾脏缓解。这一变更将有助于早期评估肾脏缓解。

②心脏缓解：2005年Gertz等的标准为室间隔厚度减少≥2 mm，射血分数增加≥20%，或NYHA分级降低2级以上。2012年Palladini等引入了NT-proBNP用于心脏疗效评估：NT-proBNP下降>30%或>300 ng/L（基础水平≥650 ng/L）可评估为缓解。随着对AL型淀粉样变性的深入研究，日常生活质量、生存时间等亦被纳入疗效评判中。

三  新的诊断技术

目前，AL型淀粉样变性面临的最大问题仍然是早期诊断的问题。

免疫电镜显微技术可明确组织中淀粉样物质是否为轻链相关蛋白，其敏感性高，但尚未得到广泛应用。在心脏淀粉样变性的诊断上，除传统心电图及超声心动图外，MRI及Tc-DPD的作用逐渐得到认可。心脏MRI在诊断及鉴别不同类型淀粉样变性上的应用得到肯定，左心室重量、基础及平均室壁厚度、房间隔厚度、细胞外体积及总细胞体积，在ATTR型淀粉样变中明显高于AL型。三尖瓣环移位的发生率则是AL型淀粉样变明显高于ATTR型淀粉样变。

四  治疗进展

目前淀粉样变性尚无法治愈，但随着对疾病的深入认识，治疗也更精准和个体化。对疾病病理生理的不断探索，则促进新药的产生以实现对疾病发展过程中各个阶段的全程治疗。

1、免疫调节剂

AL型淀粉样变性基于免疫调节剂的治疗方案包括基于沙利度胺治疗方案，基于来那度胺治疗方案及基于泊马度胺治疗方案。

Palladini等采用来那度胺（10 mg/d）+地塞米松方案治疗22例对马法兰与硼替佐米耐药的AL型淀粉样变性患者，其中79%亦对沙利度胺耐药，治疗后41%患者获得血液学缓解，提示Rd方案可作为对马法兰、硼替佐米、沙利度胺耐药的AL型淀粉样变性患者的候选治疗方案。来那度胺也是合并明显外周神经系统损害患者的推荐治疗药物。在AL型淀粉样变性患者中，来那度胺使用剂量较多发性骨髓瘤偏小为15 mg。

在2期临床研究中，泊马度胺可用于治疗对硼替佐米及来那度胺耐药的AL型淀粉样变性患者。Dispensieri等用泊马度胺（4 mg/d）+地塞米松治疗33例复发的AL型淀粉样变性患者，其中48%获得血液学缓解。

2、新型的蛋白酶抑制剂

Ixazomib是一种口服制剂，在栺期临床研究中，在复发或难治的AL型淀粉样变性患者中可获得52%血液学缓解，高于单用硼替佐米治疗。其在心脏和肾脏的缓解率分别为50%及18%。同时，由于其不良反应相对温和，主要为腹泻、恶心、乏力、周围神经损害等，美国FDA推荐其治疗难治或复发性AL型淀粉样变性。目前该药已进入第栿期临床研究，常用剂量为4mg（dl，8，15，28d为1个周期）。

Carfilzomib作为一种静脉用蛋白酶抑制剂，对于难治或复发性AL型淀粉样变性亦有肯定疗效（血液学缓解率为78%，其中67%为VGPR）。在不良反应上，对比硼替佐米，其无神经毒性，但心血管事件更为普遍，其与药物有无明确关联，尚待进一步证实。推荐疗程1剂量是20mg/（m2•d）每周2次静脉注射，如果耐受增加第2疗程剂量和随后疗程剂量至27mg/（m2•d），总疗程≤12个。

3、淀粉样纤维抗体和淀粉样物质抗体

Gert等证实了NECD001是一种能够特异性结合淀粉样物质的抗体，其可以通过直接中和血液循环中的可溶性淀粉样物，及诱导巨噬细胞吞噬不溶性淀粉样物质来达到减轻淀粉样物质负荷的目的。该研究纳入了27例合并不同器官损害（如心、肾等）并且曾采取针对浆细胞治疗的患者，逐步将NECD001由0.5 mg/kg加量至25 mg/kg，在观察NEOD001药物的安全性及耐受性、研究药代动力学的同时，重点通过心、肾血液学标志物的变化来评价器官反应。在14例基线NT-proBNP>650 ng/L并且不合并肾损害的患者中，7%（8例）有治疗反应（NT-proBNP下降超过30%或绝对值下降300 ng/L），43%（6例）病情稳定，未出现恶化（NT-proBNP上升超过30%或绝对值增加300 ng/L），并且使用NEC（D001治疗的时间（0〜22个月）与NT-proBNP下降的水平有良好的相关性（（<0.0001）。在15例基线尿蛋白>0.5 g/24h的患者中，60%（9例）有治疗反应（4h尿蛋白下降超过30%，或者绝对值小于0.5g/24h并且肾功能无恶化），40%（6例）病情平稳，未出现病情恶化（eGFR下降超过25%）。

CPHPC是一种血清淀粉样P蛋白（SAP）的抗体，其特殊的“回文”序列与血清样淀粉样物质高亲和力，可与2个血清淀粉样物质的交联，从而使血清淀粉样物质的表面结合位点被占据，快速清除肝脏及循环中的SAP。2015年Richards等纳入了15例淀粉样变性患者（包括8例原发性系统性淀粉样变性患者），评估了CPHPC治疗6周后疗效，提示其能改善器官尤其是肝脏的功能。但因其未纳入心脏淀粉样变性患者且样本量小，仍需进一步研究。

在一项I期研究中，PET-CT证实了肝脏及其他部位对淀粉样物质11-1F4单抗的摄取，但在心脏及肾脏中摄取并不明显。另一项Langer等的I期研究中，用淀粉样物质11-1F4单抗治疗难治复发性的AL型淀粉样变性，其心脏及消化道缓解为3/6。

强力霉素能减少低聚体的产生，分解淀粉样纤维，并防止淀粉样物质的进一步沉积。在一项回顾性研究中，强力霉素（100 mg/d）能改善梅奥栿期患者的预后。另一项包含11例AL型淀粉样变性患者的回顾性研究发现，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可能改善合并心脏淀粉样患者的NY-HA分级、减少室间隔及左心室质量指数并增加射血分数，但对NT-proBNP、cTnT并无显著改善意义。值得一提的是，EGCG可能会减少蛋白酶抑制剂的有效性。

4、器官移植

心脏移植是最有效的治疗终末期心力衰竭的疗法，尤其对于仅有心脏受累的患者显著受益。移植前行化疗或自体干细胞移植能减少移植后复发及其他器官淀粉样物质沉积，从而进一步改善心脏移植患者预后。肝脏移植亦用于治疗部分终末期肝脏受累患者，Sattianayagam等的研究纳入9例患者，其1年及5年生存率分别为33%和22%。

总之，淀粉样变性是一种起病隐匿，表现多样的多系统累及疾病，早期病死率高，早期诊断及评估至关重要。目前尚不能治愈，自体造血干细胞移植仍是治疗首选，而新型药物开拓了治疗方向，硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（BCD）方案的经典地位正在被挑战。随着对该病发病机制及临床特点的深入研究，治疗方案将针对预后分层进行个体化治疗，针对原发系统性淀粉样变性从前体蛋白产生、错误折叠到沉积的各个环节进行全程治疗。