华法林--从灭鼠药到抗凝血药的传奇故事！
2017-09-20 言午 药渡
杀鼠灵和华法林的故事已经流传了半多个世纪，作为全世界最畅销的灭鼠药和最广泛的抗凝血药，其故事本身就是一个传奇。本文将随着卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)教授的脚步亲历其不为人知的背后。
杀鼠灵和华法林的故事已经流传了半多个世纪，作为全世界最畅销的灭鼠药和最广泛的抗凝血药，其故事本身就是一个传奇。本文将随着卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)教授的脚步亲历其不为人知的背后。
前言
故事始于1923年，在美国北达科他州(North Dakota)和加拿大亚伯达州(Alberta)的牧场，牛羊们致命出血的新疾病几乎同时在这些地区蔓延开来。牧民们对牛羊们做一些很平常且不足以威胁它们生命的操作(如切除牛角或阉割)时，牛羊们很容易因为伤口无法凝固而不停出血最后导致死亡。兽医Frank Schofield和Roderick进行调查得出结论：既非致病生物亦非营养不良导致这种疾病，其根源追溯到发霉的甜三叶草。因而在兽医业该疾病被命名为“甜三叶草病”(又称甜苜蓿病)，当第一次观察到这种疾病时，在某种意义上并没有在动物病理学和人类医学上进行对比。当牛和羊吃了这种变质的三叶草后，大约15天后凝血功能逐步减少，在30-50天后因内出血致死。
Schofield和Roderick经过验证得出结论：这个疾病是可逆的！通过喂食时撤回这种发霉的干草，再用从正常的牛羊身上抽出的新鲜血液进行输血，这些生病的牛羊将不再出血性外渗。甚至在已快绝望的病牛羊身上，在输血和改用好的干草喂食后，也有希望愈合。
在经过一系列复杂和深入的病毒和生理研究后，1931年Roderick强调：导致凝血延迟或消失的原因是凝血素不足，与严重的出血性疾病并行的是凝血素数量或活性的减少。他遵照美国伟大的凝血先驱W.H.Howell教授开发的方法进行这项研究，使用Howell的丙酮法通过沉淀正常牛科动物的血浆制备凝血素，再加入“甜三叶草血”促进凝血。通过对比，使用平行方式从“甜三叶草血”制备的凝血素不能凝血。在当时所知的其他维持正常凝血功能的成份(纤维蛋白原，钙，血小板和抑制物等)都不受影响。
我第一次获悉在牛身上发生的甜三叶草出血病是在1932年12月，时任美国明尼苏达大学(University of Minnesota)生物化学部负责人Ross A. Gortner，他发给我一封邮件并让我去圣保罗考虑这个事情。因为在明尼苏达州，“甜三叶草病”也是一个未解的问题，如果我选择接受的话，这个项目将会开展研究。Gortner将Roderick原版资料提供给我。在Gortner的生物化学部，许多人尝试过提取凝血素试剂，但是像Roderick和其他人一样，他们都失败了。
1933年1月，我们团队“正式”开始研究甜三叶草病问题，但与我们合作的遗传学部门的R.A.Brink教授和W.K.Smith教授研发方向却不相同。他们寻求开发一种更适合或不受威斯康星州气候影响的甜三叶草菌株—香豆素。尽管香豆素闻起来味道香甜，但尝起来是苦涩的。通过对比试验发现，牛或者兔子首先更愿意吃苦味更少的植物。
农场悲剧
且不说“正式”开始研究涉及的口味问题，我们实验室首先遇到直接催化碰撞来自农业实践。
那是1933年2月的一个周六下午，屋外暴风雪咆哮，温度在0摄氏度徘徊，在与Brink进行第一次会谈后，实验室闯进来一位陌生来客。ED Carlson，这位来自威斯康星州鹿园邻近，距麦迪逊(Madison)近190英里的农民，携带着A.J.Carlson教授后来所称的“证据”。“甜三叶草病”在他的农场猖獗，之前他用干草喂养牛群未遇到任何问题，而现在他对兽医的诊断持怀疑态度。兽医建议他到农业试验站寻求真相，此时州立兽医办公室已关门，纯属巧合之下他来到了生物化学楼。
ED Carlson所携的证据是了一头死掉的小母牛，一罐完全没有凝血功能的血液，和大约100磅发霉的甜三叶草 — 这是他唯一所能用来喂牛的干草。他描述的整个疾病过程与典型的“甜三叶草毒害”图片完全一致。12月底他损失了2头小母牛，到了1月，他最喜爱的老牛之一，在其大腿上发现了一个大血肿，随后皮肤脓疱致命性快速出血，最后2只小牛在周五死掉了，而他家的公牛正从鼻子里往外渗血，为此他冒着暴风雪来到麦迪逊。
我不得不立即告诉ED Carlson，目前我们所能做得也仅仅是Roderick和Schofield所教的建议：如果他想拯救它们，就必须停止用那些干草喂养，如果有可能的话要给这些病牛输血，未来会有可能出现有效的措施避免这种病，但不是现在。下午四点我目送他离开，从我们实验室到他家农场之间这190英里漂泊的道路对他来说就像一个危险而昏暗的海洋。
我不能花费时间讲述关于双香豆素故事的所有细节，但是我向你们保证这对我影响巨大。当ED Carlson来见我们的时候，我的学生Schoeffel，1926年来到美国获得农业化学文凭，一个反复无常的斯瓦比亚人，在实验室目睹了这一切。他在芝加哥畜牧场做了两年学徒之后，1929年开始随我学习。Schoeffel是一个有趣、充满活力和忠诚的人，有时比较神秘，日常的对话也经常从哥德的浮士德、莎士比亚和圣经中引用。当ED Carlson离开后，Schoeffel来回地在实验室怒骂、咆哮：“上帝啊，一个农民开着小破车在暴风雪中挣扎了近200英里，然后被告诉没有其他办法，并被许诺或许未来可能会出现有效措施，五年、十年、十五年，也可能永不！谁知道呢？用好的干草喂养 — 输血！哦，上帝，如果你没钱你能怎么做？”他把他的手反复浸入牛奶罐中，喃喃自语：“血液，血液。他回到家能发现什么呢？病牛。然后明天他和他的女人去教堂祈祷，祈祷，再祈祷，到周一呢？更多的死牛！他没办法用好的干草喂养 — 他没钱买。如果他失去他所有的牛，天啊！天啊！我们应该阻止死亡。”
直至下午7点我们才把血液和干草放好，当我离开实验室回家的时候，Schoeffel一把抓住我的肩膀，正视着我说：“在你走之前，我要告诉你一些事，我会清理并在周一早上交给你一份文档。”
生物鉴定研发
我们面临的基本问题：没有建立当前出血试剂的化学标准，因而提供小型试验动物(兔子)用来做生物鉴定，意味着通过测试干草和提取制备以评估抗凝剂活性。
Roderick先前的文献中非常清晰明确一个观点：甜三叶草病是可逆的！吃了变质的干草(甚至长期吃变质的干草)，不会引起永久的功能性变异，不会引起显而易见的形态学上改变，也不会引起肝脏中可检测的病理学变异，假定肝脏是合成凝血素的主站点。然而，开发一个可行而简单的生物鉴定的前景不明，前景暗如奶牛的内部。我们对复杂的凝血问题没有任何经验。
Schoeffel和Roberts首先指出用来评估凝血素活性的Howell教授的方法不能满足精度的要求。Smith和Roberts指出整个凝血时间变量太大，用于测试整个血浆的“快速1-阶(Quick 1-stage)法”还有待改进。Smith同时指出用标准剂量50g变质干草喂不同的兔子，其响应变量亦非常大。因而Campbell和Smith繁殖饲养了一群易感染的兔子用以生物鉴定。
1935-1938年期间，在凝血专家们之间存在一个血腥而又有趣的激烈争论：如何评估“凝血素浓度或活性” — 应该用Howell教授的“快速1-阶法”，或者H.P.Smith与合作者开发的“2-阶法”。而我们则设法置身争论之外 。1938年Campbell最终克服了最主要障碍，他采用“快速1-阶法”检测浓度在12.5%-8.34%的稀释血浆的凝固性。他通过快速分析兔子在喂任何预备物之前24-36小时，抽血后快速进行血浆凝结测试，并对每一只兔子测试血浆和正常血浆进行对比，来排除一些内在日常的变量。通过使用单独的标准兔子，并依据目前存在的生物变异问题采用严格的评估会大大减少差异。而我们的目标是制备一种物质，可以消除牛血液中凝血性。用1-阶法进行生物鉴定血浆凝血性需要改变了，那些有评估价值的兔子也在评估过程中死掉了。其中一只被命名为Bess Campbell的兔子在长达5年时间里被用于200项个别评估。
双香豆素的离析、结晶 、鉴定、合成
从1933年2月那个宿命的周六到1939年6月，Smith、Robberts和Campbell进行了一项长期艰苦的跟踪研究，其工作台上展示了所研究的抗凝剂。我更愿意详述变质甜三叶草中存在的一些化学品提取、分离和离析的问题。这种干草确实是一种生化混杂物，并产生许多非活性产品，一些是新产品，大部分是老产品。但是现在并不足以声称，那个火热沸腾而又激情昂扬的希望并没有成为现实。那个出血试剂偶尔出现，像蓟种子的冠毛一样在我们面前盘旋，像鬼火一样躲避我们。曾经它一度被认为是一种类似叶绿素的物质—脱镁叶绿素。
1939年6月28日黎明前的昏暗，经过一整夜的奋战，Campbell终于在一个显微镜载片上看到后来被证明是双香豆素的晶体。两个小时之后他收集到大约6g晶体。早上当我到达实验室的时候，Campbell正在长沙发上睡觉，房门由Chet Boyles守卫。Boyles是Campbell是实验助理，他是一名出色的动物训练员。当我进入房间时，Boyles正在从一装着上层含95%乙醇的瓶中抿了一小口，一眼未眨对我说：“博士，我正在庆祝，Campy中奖了！”这次Boyles的猜测是正确的，Campbell已经获得双香豆素，其确定它的抗凝血潜能的第一次生物鉴定也已在进行。但是直到2天后拿到评估的结果，Campbell才来向我报道。
Campbell是一个不善于表达感情的人，但是这一次他却像个小男孩第一次钓到大鱼一样暗自开心。他把小瓶递给我：“这是H.A.！(H.A.是出血试剂实验室缩写)”。我不能透露出Boyles已向我泄秘，我告诉Campbell有两句德国诗非常适合这一时刻：
我们给Schoeffel发了简短的电报，他当时正在芝加哥的美国药物医学会管理实验室。他立即回复了200个字的电报，明确他完全信任我们。我们立即开始物质分离，并累积收集了约1800g的抗凝血晶体。检测它的结构的问题由敏感而又才华横溢的C.F.Huebner负责，他用丰富的想象力做出了正确的结构诊断，如3,3’-双苯基膦甲烷(4-羟基香豆素)。在1940年的四月愚人节那天，他把视线锁定在了合成路线上。合成的和天然的产品都显示出相同的化学性质。随后，Overman和Sullivan通过对兔子、大鼠、天竺鼠、小鼠和狗实施仔细地测试后，证明天然和合成的产品生物性一致。
4-羟基香豆素的3-取代衍生物的结构检测显示，普通以及苦味的三叶草在从新鲜绿草趋向干草的过程，由于不正确的处理会导致出血，主要是基于香豆素分子。在变质生化过程中，香豆素被氧化成4-羟基香豆素，再与甲醛结合导致生成双香豆素。
双香豆素的生理作用
在大量合成双香豆素之后，快速建立其生理作用就成为了必需。实验显示根据其形状和剂量，低凝血酶原血(Hypoprothrombinemia，血浆凝血素凝固时间)的强度和持续时间会发生变化，形成响应滞后。对每一物种用特定单一剂量水平进行测试会得到最有效的响应。低于这个剂量水平，有效性影响会降至临界点，而高于这个剂量水平，药品会被完全吸收。
由于药品发挥作用之前12-24小时的潜伏期或滞后期，随后重复实施会产生累积效应。可以预见在进行临床试验时，这种作用会因个体存在差异，当剂量个性化时才会得到不出血的最佳治疗效果。
小结：
1、兔子、大鼠、天竺鼠、小鼠、狗、猫和鸡因物种差异导致响应差异，并且这种差异会随着每个个体的年龄和敏感性的不同而不同。广泛地讲，大鼠和小鼠最敏感，猫和狗次之，兔子、牛和鸡最不敏感。
2、饮食中维生素K和C的水平不仅影响抗凝作用的强度，同时也影响着持续时间。
3、动物的营养状况会影响抗凝血响应 — 所有种群空腹时都会增强这种响应。
4、任何已存在的低凝血酶原血，由水杨酸(阿司匹林)、磺胺类药物，或轻微氯仿麻醉诱导的响应都能被增强。
5、肝肾功能同样会影响响应的强度和持续时间。
6、目前存在影响肝脏的整体功能性药，如甲基黄嘌呤和洋地黄药物，会产生轻微但是明确可检测到的反作用。
7、怀孕或哺乳期妇女对药物的抗凝血性作用会产生轻微的抗药性。
这些观察没有涵盖所有影响双香豆素作用的情况，但是他们覆盖了最基本的要点。最后还要感谢多伦多Best博士团队，威斯康星综合医院的Dale、Jaques、Meyer，以及确定在血液中血栓形成和凝血机理之间存在最基本关系的其他所有人。这些研究首次明确了双香豆素可以有效降低血管外和血管内的血栓形成，同时减少低凝状态。
打破惯性思维模式
当我们在1940年至1942年将双香豆素提交给临床医生时，我们团队建立的一个显著的要点在一开始就错过了，事实上是被拒的。我已经提到首要因素是维生素K能够抵消双香豆素的功能。我在信件、私人谈话、Mayo诊所和威斯星康综合医院第一次关于双香豆素的授课中都强调这一点。尽管如此，在第一次临床报告中支持的观点却是“维生素K作为双香豆素的解药是没有效果的。”这些药学杂志的编辑和注释作者们仅仅靠“想”而“不尝试”来天真的重申这些观点。作为凝血方面的权威，一位临床医生在1942年出版的书中这样错误的陈述“双香豆素耗尽凝血酶原浓缩物时，维生素K并不能将其修复。”
最初这些否认令我非常不开心。不幸被指控错误并非不开心的主要原因，因为我们确信维生素K的解毒功能将在临床上适时地获得支撑。真正困扰我的是双香豆素被贴上污名：这是一种危险的药！而这已经发生了。科学的特性已经向我呼吁“真理必胜。”Shepard Shapiro医生是一名纽约一线临床医生，1942年2月支持了我们的断言：当肝功能正常时，维生素K在人体内能抵消双香豆素的抗凝作用。现在人们普遍接受水溶性维生素K或口服维生素K1能对双香豆素过量有解毒效果。
首先让我们调查为什么会引发这种错误。Campbell开发的用于我们实验的动物具有较好的敏感性，而临床医生并没有使用这种动物来作为1-阶法凝血评估。他们仅在阻塞性黄疸、胆瘘、胆血症等病症中用维生素K作为初级治疗，也认为甲萘醌形式的维生素K可能具有毒性。而从临床实践中彻底消除这种错误观点需要十年时间。
综上所述，猜测和错误的思维阻止维生素K成为双香豆素疗法的角石。
热情—困惑—合并
在成功合成双香豆素之后的两年内，我们实验室制备了超过100个相关的3-位取代4-羟基香豆素衍生物，合成步伐大幅领先于生化评估。因此，1944年1月我在Harvey Society上演讲“来自变质甜三叶草干草的抗凝剂 ”中表明：“用兔子评估相关的活性并不能有效的推断出双香豆素就是临床应用中最适合的化合物”，“在对许多化合物的评估测试过程中得知，其中一些化合物显示了缓慢但更持久的低凝血酶原血功能，而另一些化合物的低凝血酶原血功能持续时间较短。在做出最终判断之前我们需要花更多时间继续这个项目，从实验获得的药学试剂，需要在各式各样的情况下在人体内进行最终检测低凝血酶原血功能。结果可能变化莫测，因此，正如我们所看到的，在这个领域的研究，我们应该现在开启而不是结束。”
作为一名农业家，我完全没有信心预测。在1941年至1944年间大约有50篇报导临床上使用双香豆素。任何一种新药的产生都会出现一种有趣的周期事件，而双香豆素快速地通过这个周期。第一阶段报导表明开始流行一种乐观的氛围，他们在Lancet (1941年9月13日)发表题名为“肝素和它的竞争对手(Heparin and a Rival)”的社论评述。然后进入第二阶段 — 困惑期，对使用双香豆素作为抗凝剂治疗分成了两派 — 狂热者和疑论者，一些疑论者毫无理由地谴责这个药，尽管他们提供了大量的猜测、错误、无凝血酶原凝血时间测定等进行谴责。然后第三阶段 — 合并，最终得出结论：需要发现一个比双香豆素类型更好的抗凝血剂。
1945年9月初，我厌烦了实验室的工作，与我的家人一起进行了一次皮划艇旅游。在这次旅途中，我们遭遇了一次冷冽的暴雨，我被大雨浸透，整个人筋疲力尽。两周之后，我得了胸膜炎。最初我的医生认为我得的是肺炎，然后我告诉他之前得过肺结核，这样诊断就变成了复燃性肺结核。我在威斯康星综合医院住了两个月，然后转院到Lakeview疗养院。在那里我无所事事，我的身体整整休息了6个月，每天吃鱼肝油和三瓶啤酒，然而这些并没有让我变得更强壮，反而得了老年肺结核。期间我研究实验纪录，心不在蔫的时候就阅读从古至今鼠害防治的历史。
香豆素家庭中的Janus(古罗马的两面神)
我建议将临床上无用的“奶牛毒药”转换成“灭鼠药”，通过口服途径比较理想。在1940年到1944年，基于他们的化学结构，已经合成许多香豆素类化合物。而我在疗养院的1945年-1946年期间，实验室的工作几乎处于停顿状态。实验室只有极少数学生，因为大部分都呆在军队里。因而我有足够的时间对所有的化学和生物鉴定数据进行复审。直至1946年春天L.D.Scheel服役回来，我将重新评估化合物40-65抗凝性的任务指派给他。这些化合物是Ikawa在1942-1943年间制备的。Scheel不仅用兔子进行生物鉴定，同时也用大鼠、小鼠和狗进行实验。在1946-1948年期间，他对香豆素化合物42和63进行定义，明确对小鼠和狗进行试验时比双香豆素效果好，能产生更多统一的抗凝剂响应；同时还考虑了一些特定的化学性质：可达到的纯度、制备他们的成本、转化成稳定的水溶性盐的性质。
回到1940-1942年，Overman，Field和我的同事C.A.Bauman，已经在实验小鼠上研究了双香豆素各种作用，以及饮食影响，尤其是维生素K和食物的影响。1942年底，我在Schoeffel的帮助下，亲自进行现场试验，明确双香豆素用于灭鼠作用的适用性，结论是双香豆素还不足以用于鼠害防治。主要因为成熟谷物和绿色食品中富含维生素K。因为食物中的维生素K，一只小鼠每天摄取2mg双香豆素还可以存活60天，如果在每日饮食中添加5mg维生素K，实验鼠可以存活超过60天。
1942年初我告诉Scheel和Dorothy WU，建议将化合物42用于灭鼠。这个建议让整个实验室都感到震惊，我总结出他们一致的意见是“老板这次真的疯了”。Scheel赞成用63号，他们化学性能相似，化合物63是42的直接衍生物。简言之，在1942年初，在威斯康星校友研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation，WARF)能干、热情并具有公益精神的总经理Ward Ross赞助下，促使化合物42用于鼠害防治。很短时间内，这种努力彻底改变了鼠害防治的艺术(多剂量)，华法林(Warfarin)快速成为灭鼠领域的佼佼者。Warfarin这个名字是我杜撰出来的，以威斯康星校友研究基金会首字母缩写，再加上从香豆素(Coumarin)中提取“arin”—而现在它成为全世界家喻户晓的单词。
在1948-1952年间，对双香豆素同族的研究在欧洲如火如荼进行。“模仿是最恳切的形式。”其中的一个，双香豆素的衍生物，商品名Tromexan，早在1940年我们确实没有认真考虑。尽管它比双香豆素起效更快，但需要更大的剂量才能得到相同的抗凝作用。另一个商品名为Marcumar，与华法林非常接近的一个同族，也被我们略过了，因为其钠盐的水溶性不及华法林钠盐。Marcumar比华法林效果更好，同时也更持久，但是鉴于临床医生正在寻求的大数据，我更看重的是，作为抗凝剂应能被用于保留双香豆素优点的任何途径，而非它的限制。
基于华法林对小鼠的响应是一个非常可靠的指标这一假定，那多少剂量对人体有响应呢？1950年底我告诉S.Shapiro博士和O.O.Meyer博士，水溶性华法林钠盐可尝试用于人类治疗。临床医生会如何看待用灭鼠药来进行人体试验？在1941年临床医生已经从我们这里逐字攫取了“奶牛毒药”来定义华法林，转换到最初的物质，他们真正热情接受的是用于灭鼠。然而在1950年4月5日，我们收到费城J.Love海军上校的通知，一名预备役士兵在海军医院承认，他连续5天按照说明书大剂量吃了这个用来灭鼠的华法林。很明显对他来说，华法林不足以让他摆脱这个尘世羁绊。同时可能有太长时间进行思考 — 最终他去了医院，经过输血和大剂量维生素K治疗，这个预备役士兵顺利康复了。
这一插曲担当了催化剂作用。Shapiro和Meyer博士从他们细致的工作中推断出：华法林钠盐具备某一特性，这一特性在双香豆素和他们研究的其他抗凝剂中不存在。在Collin Schroeder对华法林钠盐制备工艺进行优化后，商品名为Coumadin Sodium(香豆素钠)，我说服我的老朋友S.M.Gordon博士将其用于临床使用。从得到的临床报告中，华法林钠克服了双香豆素的缺点，其效果为双香豆素的5-10倍。到目前为止，这是唯一可通过口服、静脉、肌肉、直肠给药的化学合成抗凝剂，其他双香豆素类抗凝剂没有上述这些优点。一旦超量，可以用维生素K轻松纠正。在日常使用，华法林钠比双香豆素起效更快，同时需要更少的凝血时间，引用Shapiro和Meyer博士的话就是“在临床上非常容易处理”。基于它在各种情况下的表现出来的出众性能，我确信华法林钠将替代双香豆素。
下面这个三角形能形象表现出维生素K—双香豆素类药凝血治疗 — 临床判断的关系。维生素K、凝血评估和临床判断分别为三个点，每一个点都与其他一点连接。每一点都不是分隔的，而是与其他两点紧密相关。尽管临床判断良好，凝血时间精确，维生素K这个点仍有可能会被诱发，因为每一个病人在本质上都是“一个非标准生物实体”，医疗服务会产生剂量错误，病人可能会有轻微溃疡，或肝肾功能可能在不知不觉中成为半影。
1955年9月29日，我收到一张卡片，来自威斯康星州的一个前同事，现在丹佛的菲兹西蒙部队医院工作，卡片上写着“总统(艾森豪威尔)正在使用你的一种药，它不是双香豆素。”第二天新闻发言人J.C.Hagerty宣布：“最初用于抗凝剂的肝素已经被一种双香豆类药替代了，目前的凝血水平维持得非常好。”我了解Colonel Pollock的论文“华法林(香豆素钠盐)的临床试验”，阅读了1955年6月4日亚特兰大美国血管学会第一次年会资料，我猜测这个世界上最重要的人正在用华法林钠进行抗凝治疗。这一猜测被证实，华法林钠正被总统使用成为一个公开的秘密。
在临床上使用的华法林主要问题是剂量和凝血时间，而凝血时间因促凝血酶原激酶的使用发生很大的变化。英国比美国使用的促凝血酶原激酶更敏感，发生的出血并发症更少。后来人们意识到，如果从病人身上获得的样品和两种不同促凝血酶原激酶获得的凝血时间或速率，在重对数坐标图上互成一条直线。基于这个事实，1982年世界卫生组织(WHO)正式采用一种模型，将任何试剂凝血速率转为国际标准比率(INR)，也就是如果使用一种国际参比制剂(IRP)就能获得凝血速率。如果国际参比制剂的凝血速率为y-轴，实验制剂的凝血速率为x-轴，其斜线即为国际敏感指数(ISI)。这个控制抗凝剂的系统标准遍及全世界。
最后，我想说的是在这过去几十年，我的实验室获得的成果是由许多学生共同努力的结果，记录或叙述这次成功的冒险非常有趣。用Allan Gregg的说辞，我的学生表现得非常有“应急能力”。我认为他们成功的三大秘密：他们永远保持好奇心，他们会反复尝试，他们进行项目时指向让人类变得更好，而不是试图消灭它。
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