J Hepatol：丙酮酸脱氢酶复合物和乳酸脱氢酶是治疗急性肝衰竭的靶点
2018-03-31 MedSci MedSci原创
PDHC和LDH转移到细胞核，是治疗急性肝衰竭的靶点。
研究背景：急性肝衰竭是肝功能迅速恶化，导致高死亡率和高发病率。代谢酶可以在细胞核中转移，以调节组蛋白乙酰化和基因表达。
研究方法：在暴露于各种肝脏毒物（CD95-Ab、α-毒蕈环肽、对乙酰氨基酚）的小鼠肝组织的细胞核中评价丙酮酸脱氢酶复合物(PDHC)和乳酸脱氢酶(LDH)的水平和活性。采用RNA-seq对急性肝功能衰竭小鼠的全基因组基因表达谱进行检测，并进行基因本体富集分析。在暴露于各种肝脏毒物的小鼠中，评价组蛋白乙酰转移酶抑制剂-garcinol和LDH抑制剂-galloflavin在减轻肝损伤上面的疗效。
研究结果：在急性肝功能衰竭的小鼠的肝细胞浆体和细胞核中，PDHC和LDH的水平和活动均增加。细胞核PDHC和LDH的增加与细胞核中乙酰辅酶A和乳酸的浓度增加和组蛋白H3超乙酰化有关。急性肝功能衰竭小鼠肝脏的基因表达提示，组蛋白H3乙酰化的增加诱导了对损伤的反应的基因的表达。组蛋白乙酰转移酶抑制剂-garcinol降低组蛋白乙酰化，降低肝损伤，改善急性肝衰竭小鼠的生存。暴露于促凋亡刺激的细胞中，PDHC或LDH的敲除，提高了细胞生存能力。在急性肝功能衰竭的小鼠中，LDH抑制剂-galloflavin被发现抑制了PDHC的活性、减轻了肝坏死、凋亡和促炎细胞因子表达。
研究结论：PDHC和LDH转移到细胞核，是治疗急性肝衰竭的靶点。
原始出处
Ferriero R， Nusco E， De Cegli R， et al. Pyruvate dehydrogenase complex and lactate dehydrogenase as targets for therapy of acute liver failure. J Hepatol， 2018 Mar 23. doi： 10.1016/j.jhep.2018.03.016.
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