Cell子刊：中国医学科学院王利团队揭示了在哺乳动物出生后心脏发育中RNA剪接控制的重要作用！

出生后心脏发育需要多种细胞成分的协调成熟，而统一的控制机制仍然缺乏。

2024年10月14日，中国医学科学院王利团队在Developmental Cell在线发表题为“RNA splicing controls organ-wide maturation of postnatal heart in mice”的研究论文，该研究表明RNA剪接控制小鼠出生后心脏全器官成熟。

使用全长测序，研究人员在单细胞和转录异构体分辨率下检测了成熟小鼠心脏（E18.5-P28）的转录组学景观。研究发现动态变化的细胞间网络是成熟心脏的分子基础，而选择性剪接（AS）是区分发育年龄的共同机制。RNA结合蛋白（RBPs）的操作通过剪接靶点的直接结合重塑了AS景观，心脏细胞成熟和细胞间通讯，这些剪接靶点丰富了与一般以及细胞类型特异性成熟相关的功能。新生儿心脏中RBP核帽结合蛋白亚基2 （NCBP2）的过度表达抑制心脏成熟。总之，该研究表明，在哺乳动物出生后心脏发育中，RBPs对AS的调节是一种器官水平的控制机制，并为操纵RBPs用于治疗目的的可能性提供了见解。

出生后，哺乳动物的心脏经历剧烈的细胞和分子变化，以达到完全成熟和体内平衡。据报道，许多分子和信号通路控制心肌细胞（CM）的成熟度，进一步利用心脏再生。然而，其他类型的细胞，包括成纤维细胞（FBs）、内皮细胞（ECs）和巨噬细胞（MPs），在出生后(P)心脏发育过程中也发生了显著的变化。然而，关于它们对心脏成熟的贡献的证据仍然很少。

选择性剪接（AS）是一种普遍存在的基因表达调控机制。大约90%-95%的人类基因参与AS。在心脏中，AS越来越被认为在心脏发育、体内平衡和疾病中起着重要作用。例如，CM特异性剪接因子丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1 （SRSF1）、SRSF2和HNRNPU的消融都会导致扩张型心肌病（DCM）。Rbfox1的异位表达促进了新生大鼠CMs和人诱导的多能干细胞源性CMs的成熟。然而，尚不清楚其他类型的心脏细胞是否配备了类似的AS程序。因此，在转录组尺度上评估剪接因子和解剖不同细胞类型的全器官AS调节是解决这些问题的必要条件。

机理模式图（图源自Developmental Cell）

在这里，作者报告了出生后心脏成熟是由心脏转录组的动态AS定义的。时间过程分析表明，从器官水平的角度来看，心脏中各种细胞类型之间复杂而动态的相互作用是心脏成熟的核心。利用全长转录组测序，研究人员确定了所有主要心脏细胞类型中AS的统一调控模式，该模式与出生后年龄密切相关。

RNA结合蛋白（RBPs）通过结合其直接剪接靶点来操纵心肌细胞成熟。在体内，RBP NCBP2的异位表达显著阻碍了出生后心脏成熟，提示临床转化潜力。总之，该研究发现心脏的出生后成熟阶段是由全局AS模式优雅地指定的，RBPs通过AS协调整个心脏的成熟。单个RBP的OE导致全器官心脏成熟的抑制，这一发现为实现心脏再生开辟了潜在的新可能性。

参考消息：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00546-X